ORFIRIL® LONG 150 mg
ORFIRIL® LONG 300 mg
ORFIRIL® LONG 500 mg
ORFIRIL® LONG 1000 mg
Desitin

Toimeainet prolongeeritult vabastav kapsel, toimeainet prolongeeritult vabastav tablett
Valproehape
INN. Acidum valproicum
ATC-kood. N03AG01
Ravimvorm ja toimeaine sisaldus. ORFIRIL LONG 150 mg ja 300 mg kapsel sisaldab prolongeeritud vabanemisega 150 mg või 300 mg naatriumvalproaati.
ORFIRIL LONG 500 mg ja 1000 mg: tablett sisaldab prolongeeritud vabanemisega 500 mg või 1000 mg naatriumvalproaati.
Näidustused. Epilepsia.
Märkus. Naatriumvalproaati kasutatakse generaliseerunud hoogude raviks (absansid), müoklooniliste ja toonilis-klooniliste hoogude raviks, partsiaalsete ja sekundaarselt generaliseerunud hoogude raviks.
Väikelastele on naatriumvalproaat esmavaliku ravim ainult erandjuhtudel, seda võib kasutada ainult suure ettevaatusega NING ainult siis, kui on vaetud kõiki kasu ja riski faktoreid, ning võimalusel üksnes monoteraapiana.
Annustamine. Annust valitakse ja jälgitakse arsti poolt igal patsiendil individuaalselt, et vabaneda krampidest väikseima võimaliku annusega, seda eriti raseduse ajal.
Ravi korral naatriumvalproaadiga on soovitatav annuse järk-järguline suurendamine kuni toimiva annuse saavutamiseni. Monoteraapia korral naatriumvalproaadiga on annus ravi alguses tavaliselt 5...10 mg/kg, annust suurendatakse iga 4...7 päeva järel 5 mg/kg võrra. Keskmised ööpäevased annused pikaajaliseks säilitusraviks on järgmised:
laps 30 mg naatriumvalproaati/kg kohta,
nooruk 25 mg naatriumvalproaati/kg kohta,
täiskasvanu 20 mg naatriumvalproaati/kg kohta.
Ööpäevased annused võib jaotada 1...2 üksikannuseks.
Mõnel juhul saabub saabub täielik toime alles 4...6 ravinädala pärast. Seepärast ei tohi suurendada annust üle tavaliste väärtuste liiga vara.
Soovitatav on kasutada järgmist annustamisskeemi:
Vanus Keskmine kehakaal Keskmine annus mg/päevas
Väikelaps 3…6 kuud 5,5…7,5 kg 150 mg
Väikelaps 6…12 kuud 7,5…10 kg 150…300 mg
Väikelaps 1…3 a 10…15 kg 300…450 mg
Laps 3...6 a 15...20 kg 450...600 mg
Laps 6...14 a 20...40 kg 600...1200 mg
Nooruk 40...60 kg 600...1500 mg
Täiskasvanu 60 kg ja rohkem 1200...2100 mg
Võimaldamaks astmelist annuse suurendamist ning täpseks annuse kohaldamiseks on saadaval erineva tugevusega ORFIRIL® LONG preparaadid.
Plasmakontsentratsioon püsiseisundis (mõõdetuna enne päevast esimest annust) ei tohiks ületada 100 mg/ml.
Kui naatriumvalproaati manustatakse kombinatsioonis või asendatakse sellega varasemat ravimit, tuleb koheselt vähendada eelnevalt kasutatud antiepileptilise ravimi annust, eriti fenobarbitaali korral. Kui varasema ravimi kasutamine lõpetatakse, tuleb seda teha järk-järgult.
Kuna teiste antiepileptiliste ravimite ensüüme indutseeriv toime on mööduv, tuleb kontrollida valproehappe kontsentratsiooni plasmas 4…6 nädalat pärast selliste ravimite kasutamise lõpetamist. Vajadusel tuleb valproaadi annust vähendada.
Manustamine. Suukaudne manustamine.
ORFIRIL® LONG 150/300 kapslid prolongeeritud vabanemisega minitablettidega tuleb neelata tervena, koos küllaldase koguse vedelikuga (umbes 1 klaasi veega). Kapslid võib samuti lahti tõmmata ning segada sisu toidu või joogiga. See on eriti soovitav neelamisraskusega patsientidel (väikelastel).
ORFIRIL® LONG 500/1000 minipakid avatakse ning prolongeeritud vabanemisega minitabletid valatakse välja. ORFIRIL® LONG prolongeeritud vabanemisega minitablette võib võtta vähese koguse vedelikuga (vesi, mahlad) või segada toidu või joogi sisse.
Manustamise kestus on erinevatel isikutel erinev ning määratakse arsti poolt.
Ravi antikonvulsantidega on üldiselt pikaajaline.
Märkus:
Alla 6-aastastel lastel tuleb kasutada väikseima annusega ravimvorme.
Spetsialist (neuroloog, lasteneuroloog) peab otsustama annuse suuruse, ravi pikkuse ja ravi lõpetamise igal patsiendil individuaalselt. Annuse vähendamist ning ravimi ärajätmist saab üldiselt kaaluda kõige varem pärast kahe kuni kolme aastast krambivaba perioodi. Ravi lõpetamine peab toimuma 1...2 aasta jooksul annuse järk-järgulise vähendamisega. Lapsi võib lasta välja kasvada kehakaalul põhinevast annusest selle asemel, et kohandada annust vastavalt vanusele, seda juhul kui EEG leid ei halvene.
Vastunäidustused. ORFIRIL® LONGi ei tohi kasutada patsiendid, kellel on:
- ülitundlikkus naatriumvalproaadi või ravimi abiainete suhtes;
- maksahaigused kas endal või sugulastel või väljendunud rasked maksa või pankrease funktsioonihäired;
- porfüüria.
Hoiatused. Eriline tähelepanu ravimisel on vajalik:
- väikelastel, kes vajavad epilepsia polüteraapiat;
- luuüdi kahjustusega patsientidel;
- mitmeste puuetega laste ja noorukite epilepsia raskete vormide ravimisel;
- verehüübivuse häiretega patsientidel;
- pärilike ensüümpuudulikkushaigustega patsientidel;
- neerupuudulikkuse või hüpoproteineemiaga patsientidel.
Kui kahtlustatakse uurea metabolismi ensümaatilist häiret, tuleb lämmastiku taset kontrollida juba enne valproaatravi algust.
Kui tarvitatakse samaaegselt K-vitamiini antagoniste, soovitatakse sagedat Quick'i väärtuse jälgimist.
Naatriumvalproaadi kasutamine tingib harva immuunsüsteemi reaktsioone. Siiski, kui patsiendil esinevad erütematoosse luupuse sümptomid, tuleb ravimit manustada ainult pärast hoolikat riski ja kasu hindamist.
Erilised hoiatused kasutamiseks ning ravi jälgimiseks:
Raske, eluohtlik maksa või pankrease kahjustus esineb väga harva. Kahjustus tekib peamiselt alla 15-aastastel lastel, eriti imikutel ja alla 3-aastastel väikelastel, kellel on ajukahjustus, vaimne mahajäämus ja/või pärilikud metaboolsed haigused. Naatriumvalproaati tuleb sellel patsientide grupil kasutada erilise ettevaatusega ning monoteraapia vormis. Kogemuse kohaselt vanematel (eriti üle 10-aastastel) patsientidel langeb maksakahjustuse sagedus oluliselt. Enamasti täheldati maksakahjustust esimese 6 ravikuu kestel, eriti 2. ja 12. nädala vahel ning põhiliselt polüteraapia korral koos teiste antikonvulsantidega. Enamasti ilmnevad kliinilised nähud (isukaotus, iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, vastikus harjumuspärase toidu vastu, valproaat muutub ebameeldivaks, väsimus, energia puudus, hoogude sageduse/raskuse suurenemine, hematoomid/epistaksis, silmalaugude/alajäsemete tursed, ikterus) juba enne laboratoorsete näitude muutumist.
Maksakahjustuse varajaseks avastamiseks soovitatakse järgimisi meetodeid: enne ravi algust igakülgne kliiniline uurimine (eriti metaboolsete häirete, hepatopaatia, pankrease ja koagulatsiooni häirete suhtes) ja vere vormelementide, k.a trombotsüütide, vere bilirubiini, SGOT, SGPT, gamma-GT, lipaasi, a-amülaasi määramine; veresuhkru, üldvalgu, Quick'i aja, PTT, fibrinogeeni, faktor VIII ja nendega seotud faktorite määramine. Patsiente tuleb tähelepanelikult jälgida (eriti palaviku korral), vanematele ja hooldajatele tuleb selgitada võimalike maksakahjustuse sümptomeid (vt ülal) ja tuleb nad kaasata patsiendi jälgimisse. Lapsevanemad ja raviarst peavad esimese kuue ravikuu jooksul hoidma tihedat kontakti kas otse või telefoni teel. Esimene telefonikontakt peaks olema 2 nädalat pärast ravi algust, esimene meditsiiniline uurimine ja laboratoorsed testid 4 nädala möödumisel. Sellele järgneksid kontaktid arstiga 8, 12, 16, 22, 28, 40 ja 52 nädala pärast, telefonikontaktid 6, 10, 14, 19, ja 34 nädala pärast. Lapsevanemaid tuleb õpetada, et kliiniliste kõrvalekallete ilmnemisel tuleb raviarsti informeerida koheselt, vaatamata ajagraafikule. Kui lapsel ei ole probleeme: tuleb teha verevalem koos trombotsüütidega, SGOT ja SGPT, ning igal teisel arstlikul uuringul ka koagulatsiooninäitajad. Pärast 12 kuu pikkust ravi ilma kõrvalekalleteta piisab 2…3 meditsiinilisest uuringust aastas.
Kohest ravi katkestamist tuleb kaaluda juhul, kui tekib seletamatu normaalse enesetunde häirumine, kui on maksa või pankrease kahjustuse kliinilised nähud või kalduvus veritsusele, rohkem kui 2…3-kordne transaminaaside aktiivsuse tõus isegi kliiniliste nähtude puudumisel (tuleb arvestada ensüümide indutseerimise võimalusega iga teise kaasneva ravimi kasutamisel), kerge (1,5…2-kordne) transaminaaside aktiivsuse tõus koos palaviku ja ägeda infektsiooniga, väljendunud hüübivussüsteemi häire.
Noorukeid (alates umbes 15 a vanusest) ja täiskasvanuid tuleb uurida kliiniliselt ning laboratoorsete testide abil enne ravi alustamist ning jälgida igakuiselt ravi esimese kuue kuu jooksul.
Ravi ORFIRIL® LONGiga võib põhjustada lämmastiku sisalduse suurenemist plasmas (hüperammoneemia). Kui ilmnevad niisugused sümptomid nagu apaatia, somnolentsus, oksendamine, hüpotensioon, samuti epilepsiahoogude sagenemine, on vajalik kontrollida lämmastiku ja valproehappe sisaldust plasmas; vajaduse korral tuleb ORFIRIL® LONGi annust vähendada.
Annusest mittesõltuvate kõrvalnähtude ilmnemisel tuleb ravim ära jätta.
Enne kirurgilisi protseduure tuleb kontrollida verehüübivust.
Neerupuudulikkuse ja hüpoproteineemiaga patsientide puhul tuleb arvestada vaba valproehappe sisalduse suurenemisega plasmas ja annust vastavalt vähendada.
Rasedus ja imetamine. Ravimi kasutamisel raseduse varases staadiumis (esimesel trimestril) suureneb oht meningomüelotseele tekkeks (esinemissagedus: 1…2%).
Sarnaselt teistele antikonvulsantidele võivad tekkida ka muud väärarengud, sh loote antiepileptiline sündroom. Väärarengu oht on suurem kombineeritud ravi korral teiste antiepileptiliste preparaatidega. Fertiilses eas naistele peaks enne ravi algust selgitama raseduse planeerimise ja jälgimise vajalikkust ravi ajal.
Kui naatriumvalproaadi kasutamist ei saa vältida, peab raseduse ajal (eriti esimesel trimestril) kasutama naatriumvalproaadi krambihooge ärahoidvaid minimaalseid annuseid ja loobuma kombinatsioonist teiste antiepileptikumidega. Kuna suure tõenäosusega on väärarengute teke seotud maksimaalsete kontsentratsioonidega plasmas, peavad rasestuda soovivad naised võtma määratud päevase annuse mitmeks väikeseks osaks jagatuna, seda eriti 20…40nda päeva vahel pärast rasestumist. Regulaarselt tuleb kontrollida plasmakontsentratsiooni, kuna raseduse kulgedes ilmnevad suured muutused plasmakontsentratsioonides ka siis, kui annuseid ei ole muudetud. Raseduse 1. ja 2. trimestril jääb vaba valproehappe kontsentratsioon enam-vähem samasuguseks, kuid kolmandal trimestril kuni sünnituseni on täheldatud selle kuni kolmekordset tõusu. Aegsasti on soovitatav läbi viia foolhappe asendusravi, võimaluse korral juba rasedust planeerides, enne viljastumist või siis raseduse ajal. Vastsündinutel, kelle emasid on ravitud valproehappega, on kirjeldatud ärajäämanähte.
Kirjeldatud on häirunud verekoagulatsiooni (hemorraagiline sündroom) vastsündinul, kelle emasid on raseduse ajal ravitud naatriumvalproaadiga. Sündroomi põhjuseks on hüpofibrinogeemia. On kirjeldatud samuti täielikust fibrinogeeni puudumisest tingitud surmajuhtumeid. Hüpofibrinogeemia tekib tõenäoliselt koos koagulatsioonifaktorite langusega. Siiski tuleb seda sündroomi eristada vitamiin K sõltuvate koagulatsioonifaktorite langusest, mis on tingitud ensüümi induktsioonist, näiteks fenobarbitaali poolt. Seetõttu tuleb vastsündinul uurida trombotsüüte, fibrinogeeni taset ja koagulatsioonifaktoreid ning teha koagulatsioonitestid.
Loote kahjustuste varajaseks avastamiseks on soovitatav läbi viia antenataalse diagnostika uuringud (ultraheli, alfa-fetorpoteiini määramine). Naatriumvalproaadiga ravi ei tohi raseduse ajal ilma arsti nõusolekuta lõpetada, kuna äkiline ravi katkestamine või annuse kontrollimatu vähendamine võib rasedal esile kutsuda epilepsiahooge, mis võivad teda ja/või loodet kahjustada.
Valproehape läbib platsentaarbarjääri ja saavutab looteplasmas kõrgemad kontsentratsioonid kui ema plasmas.
Valproehape eritub rinnapiima. Toimeaine kogused rinnapiimas on väikesed ja üldjuhul last ei ohusta, mistõttu rinnaga toitmist ei ole vaja reeglina vältida ega lõpetada.
Kõrvaltoimed. Sageli võib esineda isoleeritud ja mõõdukas hüperammoneemia, ilma muutusteta maksafunktsioonide näitajates. See ei vaja ravi lõpetamist.
Annusest sõltuvalt võib mõnikord täheldada kehakaalu suurenemist või vähenemist, suurenenud isu või ka isutust, unisust, mööduvat alopeetsiat, treemorit või paresteesiaid.
Pikaajaline ravi ORFIRIL LONGiga kombinatsioonis teiste antiepilep-tiliste ravimitega, eriti fenütoiiniga, võib kaasa tuua entsefalopaatia tunnused: sagenenud krambid, atüümia, stuupor, lihashüpotoonia, koreaformsed düskineesiad ja rasked EEG muutused.
Harva on kirjeldatud menstruatsioonihäireid (oligomenorröa, amenorröa), plasma suurenenud testosteroonisisaldust, tsüstiliselt suurenenud munasarju.
On olnud üksikud dementsusega ajuatroofia juhte, mis olid pöörduvad pärast ravi ärajätmist.
Erilist tähelepanu peab pöörama järgmistele maksakahjustuse sümptomitele: antiepileptilise toime vähenemine, mida iseloomustab epileptiliste hoogude taasesinemine või sagenemine; kestvamad sümptomid nagu apaatia, füüsiline nõrkustunne, isutus, iiveldus ja korduv oksendamine, ebaselged valud ülakõhus, generaliseerunud või lokaalsed tursed, osavõtmatus, teadvushäired segasuse, agiteerituse ja liikumishäiretega. Väga harva on täheldatud ka samasuguste kaebuste korral kõhunäärme kahjustusi. Imikuid ja väikelapsi tuleb nende sümptomite suhtes erilise hoolega jälgida. Kui ülalloetletud kaebused on püsivad ja raskekujulised, tuleb põhjalikule läbivaatusele lisaks teha laboratoorseid uuringuid.
Toime reaktsioonikiirusele. Naatriumvalproaadiga ravi alustamisel, suuremate annuste puhul või teiste kesknärvisüsteemi toimivate ravimite samaaegsel kasutamisel võib reaktsioonivõime niivõrd muutuda, et sõltumatult ravitavast põhihaigusest on piiratud võime aktiivselt osa võtta liiklusest või käsitseda masinaid. Samaaegne alkoholi tarvitamine vähendab veelgi nimetatud võimeid.
Koostoimed. Naatriumvalproaadi kombineerimisel teiste antiepileptikumidega tuleb arvestada, et võib esineda plasmakontsentratsioonide vastastikune mõjustamine.
a) Valproaadi sisaldust mõjutavad:
ensüüme indutseerivad antiepileptikumid nagu fenobarbitaal, fenütoiin ja karbamasepiin võivad kiirendada valproehappe eritumist ja seega vähendada ravimi toimet.
Felbamaat suurendab annusest sõltuvalt vaba valproaadi kontsentratsiooni plasmas. Meflokiin suurendab valproehappe lagundamist ja võib seega ise esile kutsuda epileptilisi hoogusid. Koosmanustamine võib seega viia epileptiliste hoogude tekkele.
Tsimetidiin, fluoksetiin ja erütromütsiin võivad tõsta valproehappe seerumikontsentratsiooni.
Kui naatriumvalproaati kombineeritakse antikoagulantidega või atsetüülsalitsüülhappega, võib see tingida suurema hemorraagiate võimaluse. Atsetüülsalitsüülhape vähendab ka valproehappe sidumist plasmavalkudega. Seetõttu on soovitatav kombineeritud ravi korral vere koagulatsiooni näitajate regulaarne kontrollimine. Naatriumvalproaati ja aspiriini ei tohiks manustada koos palaviku ja valu korral, eriti imikutel ja väikelastel.
b) Valproehape mõjutab teiste ravimite kontsentratsiooni:
Erilise kliinilise tähtsusega on valproaadist tingitud fenobarbitaali kontsentratsiooni tõus, mis võib viia olulise sedatsioonini, eriti lastel. Kui see juhtub, tuleb vähendada fenobarbitaali või primidooni annust (primidoon metaboliseeritakse osaliselt fenobarbitaaliks). Seetõttu soovitatakse hoolikat jälgimist, eriti kombinatsioonravi esimese 15 päeva jooksul.
Kui senine ravi toimus fenütoiiniga, võib täiendav ORFIRIL LONGi lisamine või ORFIRIL LONGi annuse suurendamine viia vaba fenütoiini koguse suurenemisele (toimiva fraktsiooni kontsentratsioon, mis ei ole seotud plasma valkudega), ilma kogu fenütoiini plasma taset tõstmata. See võib suurendada kõrvalnähtude, eriti ajukahjustuse, riski.
Valproehape inhibeerib lamotrigiini metabolismi, viimase annust tuleb seepärast vajadusel korrigeerida.
Valproehape võib tõsta plasma felbamaadi taset umbes 50%.
Teiste toimeainete, nagu kodeiini, metabolism ja valkudega seotus muutuvad samuti.
Kombinatsioonis barbituraatidega ja neuroleptikumidega või antidepressantidega, võib naatriumvalproaat potentseerida nende preparaatide tsentraalset pärssivat toimet. Kui ravimeid sellises kombinatsioonis määratakse, tuleb patsiente hoolikalt jälgida ninga annuseid vajadusel korrigeerida.
Kuna valproaat metaboliseeritakse osaliselt ketokehadeks, tuleb arvestada ketokehade eliminatsiooni testi võimalikku valepositiivset vastust diabeedi või kahtlustatava ketoatsidoosi korral.
Valproehape ei vähenda hormonaalsete kontratseptiivide toimet, kuna valproehappel ei ole ensüüme indutseerivat toimet.
c) teised:
On märgitud, et potentsiaalsed hepatotoksilised ravimid, k.a alkohol võivad suurendada valproaadi hepatotoksilisust.
Üleannustamine. Iga mürgistuse korral tuleb mõelda liitmürgistuse võimalusele, mis on põhjustatud mitmete ravimite sissevõtmisest, näiteks suitsiidi ajendil.
Terapeutilise plasmasisalduse korral (50-100 µg/ml piires) on valproehappe toksilisus suhteliselt madal. Väga harva on esinenud valproehappe ägedaid mürgistusi, kui plasmasisaldus ületab 100 µg/ml, seda nii täiskasvanutel kui ka lastel. Kirjandusest on teada üksikjuhtumeid ägedatest ja kroonilistest üledoseerimisest, mis on lõppenud surmaga.
Mürgistuse sümptomid. Mürgistuspilti iseloomustavad segasus, sedatsioon kuni koomani, lihasnõrkus ja hüpo- või arefleksia. Samuti on üksikjuhtudel täheldatud hüpotensiooni, mioosi, kardiovasku-laarseid ja respiratoorseid häireid, ajuturset, metaboolset atsidoosi, hüpernatreemiat.
Ravimi kõrge kontsentratsioon plasmas põhjustab nii täiskasvanutel kui ka lastel anormaalseid neuroloogilisi reaktsioone ja käitumis-häired.
Mürgistuse ravi. Spetsiifilist antidooti ei ole teada. Seetõttu on mürgistuse ravi piiratud toimeainet organismist eemaldavate üldiste abinõudega ja elutähtsate organite talitluse toetamisega. Võimalusel tuleb 30 minuti jooksul pärast ravimi võtmist esile kutsuda oksendamine ja teostada maoloputus ning anda aktiivsütt. Sellisel juhul on vajalik intensiivjälgimine.

Abiained. ORFIRIL LONG 150 mg: kaltsiumstearaat, (metüleeritud) ränidioksiid, polümetakrülaat, etüültselluloos, dibutüülsebakaat, oleiinhape, naatriumlaurüülsulfaat, želatiin, indigotiin (E132).
ORFIRIL LONG 300 mg: kaltsiumstearaat, (metüleeritud) ränidioksiid, polümetakrülaat, etüültselluloos, dibutüülsebakaat, oleiinhape, naatriumlaurüülsulfaat, želatiin, indigotiin (E132), kinoliinkollane (E104).
ORFIRIL LONG 500 mg: kaltsiumstearaat, (metüleeritud) ränidioksiid, polümetakrülaat, etüültselluloos, dibutüülsebakaat, oleiinhape.
ORFIRIL LONG 1000 mg: kaltsiumstearaat, (metüleeritud) ränidioksiid, polümetakrülaat, etüültselluloos, dibutüülsebakaat, oleiinhape.
Säilitamine ja kõlblikkusaeg. Säilitada niiskuse eest kaitstult.
ORFIRIL LONG 150/300 mg kõlblikkusaeg on 3 aastat
ORFIRIL LONG 500/1000 mg kõlblikkusaeg on 3 aastat.