PULMOZYME®
Dornaas alfa
RAVIMVORM JA TOIMEAINE SISALDUS: PULMOZYME toimeaineks on fosforüülitud glükosüülitud rekombinantne inimproteiin deoksüribonukleaas I (rhDNaas), dornaas alfa, mis on sarnane uriinist isoleeritud inimDNaasiga. See on 260 aminohappest koosnev glükoproteiin ligikaudse molekulmassiga 33000...38000 daltonit. PULMOZYME on respiratoorseks kasutamiseks mõeldud steriilne läbipaistev värvitu lahus kontsentratsiooniga 1000 ühikut/ml (1 mg/ml), kus 1 Genetech ühik/ml=1mg/ml. Valgusisaldus tähistab üksnes veevaba polüpeptiidi sisaldust, sisaldamata endas massitäiendust süsivesiku ja fosfaadi näol.
Abiained: 2.5 ml ühekordseks kasutamiseks mõeldud ampull sisaldab:
naatriumkloriidi, Ph.Eur.; kaltsiumkloriiddihüdraati, Ph.Eur.; süstevett, Ph.Eur.
PULMOZYME ei sisalda säilitusaineid, pH on 6.3.
PULMOZYME väljastatakse polüetüleenist ampullides ühekordseks kasutamiseks. Iga ampull sisaldab 2.6±0.1 ml lahust ja annab pihusti (nebulizer) kambrisse 2.5 ml lahust.
OMADUSED: Dornaas alfa on naturaalse ekstratselulaarset DNAd lõhustava inimensüümi insenergeneetiline versioon.
Viskoosse mädase eritise peetumine hingamisteedes põhjustab kopsufunktsiooni langust ja infektsioonide ägenemisi. Mädane eritis sisaldab suurel hulgal ekstratsellulaarset DNAd, lagunevatest leukotsüütidest vabanevat viskoosset polüaniooni, mis akumuleerub vastuseks infektsioonidele. Dornaas alfa hüdrolüüsib in vitro rögas sisalduva DNA ja vähendab oluliselt röga viskoossust tsüstilise fibroosi korral.
FARMAKOKINEETIKA: Rottidel ja primaatidel läbiviidud loomuuringute põhjal on dornaas alfa süsteemne imendumine vähene (<15% rottidel ja <2% ahvidel). Vastavuses loomuuringute tulemustega imendub haigetele inhaleeritava aerosoolina manustatud dornaas alfa süsteemselt vähesel määral. Rottidel ja ahvidel läbiviidud loomuuringute põhjal puhastus seerum veeni manustatud dornaas alfast kiiresti. Jaotusruum võrdus neis uuringuis seerumi mahuga.
Rottidel läbiviidud loomuuringutes oli inhaleeritava aerosoolina manustaud dornaas alfa eliminatsioon kopsust 11 tundi. Suu kaudu manustatud dornaas alfa imendub maosoolkonnast tähtsusetul määral. DNaas eksisteerib normaalselt inimseerumis. 40 mg dornaas alfa inhalatsioon kuni kuue päeva jooksul ei põhjustanud endogeense DNaasi kontsentratsiooni olulist suurenemist; maksimaalne kontsentratsiooni suurenemine oli 10 ng/ml. Pärast 2500 ühiku (2.5 mg) dornaas alfa manustamist kaks korda päevas 24 nädala jooksul ei erinenud DNaasi keskmine seerumikontsentratsioon ravieelsest keskmisest tasemest (3.5±0.1 ng/ml), viidates vähesele süsteemsele imendumisele ja akumulatsioonile.
2500 ühiku (2.5 mg) inhalatsioonil suureneb dornaas alfa kontsentratsioon rögas tsüstilise fibroosi (CF) haigetel 15 minutiga tasemele 3 mg/ml. Pärast inhalatsiooni väheneb dornaas alfa kontsentratsioon rögas kiiresti. Farmakokineetilised andmed manustamise kohta väga noortele või vanadele loomadele puuduvad.
PREKLIINILINE TURVALISUS: Pärast kliinilisi annuseid 6...14 korda ületavate annuste manustamist inhalatsiooni teel mitu korda päevas kuni kuue kuu jooksul täheldati rottidel ja primaatidel minimaalseid mitte-eluohtlikke histopatoloogilisi muutusi kopsus. Närilistel põhiliselt alveoliidi ja lümfoidse hüperplaasiana esinenud muutused taandusid pärast ravi katkestamist. Primaatidel täheldati eosinofiilseid infiltraate ja hemosideriiniga täidetud makrofaagide esinemist, alveoliiti ning bronhioliiti. Raviga kaasnevad muutused kopsus on seotud organismi ootuspärase reaktsiooniga võõrvalgule. Mõlemal liigil täheldati dornaas alfa vastaste antikehade teket. Vaatamata kõrgele antikehade tiitrile ei esinenud anafülaktilisi reaktsioone.
Dornaas alfaga on läbi viidud 3 sarja mutageensusuuringuid in vitro kontsentratsioonil kuni 10 mg/ml (Ames, hiire lümfoom, klastogenees inimese perifeerse vere lümfotsüütides) ja üks intravenooosne in vivo uuring kontsentratsioonil kuni 10 mg/kg (mikronukleoos hiire luuüdis). Uuringud näitasid dornaas alfa mutageense toime puudumist isegi suurte kontsentratsioonide puhul.
Praeguseks puuduvad andmed dornaas alfa kartsinogeensest toimest loomadele.
2-aastane inhalatsiooniuuring on käimas.
NÄIDUSTUSED: Igapäevane PULMOZYMEi manustamine on näidustatud kopsufunktsiooni parandamiseks üle 5 aasta vanustel tsüstilise fibroosi haigetel, kelle FVC on vähemalt 40% prognoositust.
ANNUSED JA MANUSTAMINE: Soovitatav annus on 2500 ühikut (2.5 mg) üks kord päevas, s.o. inhaleerida ampullis sisalduv 2.5 ml lahust lahjendamata. PULMOZYMEi manustatakse pihusti abil. Enamus patsiente saab optimaalset kasu PULMOZYMEi jätkuvast igapäevasest kasutamisest. Uuring perioodilise ravi kohta PULMOZYMEiga on näidanud saavutatud kopsufunktsiooni paranemise kiiret tagasiminekut ravi katkestamisel. Seepärast tuleb patsiente instrueerida manustama ravimit iga päev.
Respiratoorsete infektsioonide ägenedes võib PULMOZYME-ravi turvaliselt jätkata.
Praegusel hetkel ei osata anda soovitusi optimaalse manustamisaja kohta päeva jooksul.
Muu ravi, sh. tavaline füsioteraapia peab PULMOZYME-ravi ajal jätkuma. PULMOZYMEi efektiivsus ja turvalisus alla 5 aastastel ning prognoositust alla 40% FVC korral on praeguseks tuvastamata. Mõnedel üle 21 aastastel haigetel võib osutuda kasulikuks manustamine 2 korda päevas.
KASUTAMISJUHISED: PULMOZYME väljastatakse steriilse lahusena ampullides, mis sisaldavad ühte annust (2500 ühikut ehk 2.5 mg). Biokeemiliselt intaktset dornaas alfat on võimalik manustada üksnes jugapihustiga, mille reservuaari tühjendatakse kogu ampulli sisu. Kasutada võib järgmisi jugapihusti/kompressorsüsteeme:
Hudson T Up-draft II/Pulmo-Aide, Airlife Misty/Pulmo-Aide, Respigard/Pulmo-Aide või Acorn II/Pulmo-Aide. PULMOZYMEi võib manustada ka korduvkasutusega jugapihusti/kompressorsüsteemidega nagu Pari LL/Inhalierboy, Pari LC/Inhalierboy või Master, Aiolos/Aiolos.
Praegused andmed näitavad ultrahelipihustite sobimatust PULMOZYMEi manustamiseks aerosoolomaduste või inaktiveeriva toime tõttu ravimile. Manustamisel peab järgima pihusti/ kompressorivalmistaja kasutusjuhiseid. Aerosooli tagasihoidmine pole vajalik.
VASTUNÄIDUSTUSED: Ülitundlikkus PULMOZYMEi või selle koostisosade suhtes.
RASEDUS JA IMETAMINE: PULMOZYMEi turvalisus rasedatele on tuvastamata. Jänestel ja närilistel läbiviidud loomuuringutes ei ilmnenud kahjulikku toimet fertiilsusele, teratogeensust ega mõju arengule. Kuna loomuuringute tulemused pole alati ülekantavad inimesele, võib PULMOZYMEi kasutada raseduse ajal üksnes selge vajaduse korral.
PULMOZYMEi rinnapiimaga eritumise kohta puuduvad andmed. Ehkki annussoovituste järgimisel on süsteemne imendumine minimaalne, ei soovitata PULMOZYMEi imetamisperioodil kasutada.
KÕRVALTOIMED: Mõnede patsientide ravi on tulnud kõrvaltoimete tõttu katkestada, kusjuures katkestamise tarve oli dornaas alfa ja platseebo korral sama (vastavalt 3% ja 2%). Kontrollitud kliinilistes uuringutes, mille käigus manustati dornaas alfat annuses kuni 2500 ühikut 2 korda päevas versus platseebo kuni 6 kuu jooksul, osutus enamus kõrvaltoimetest taustal oleva kopsuhaiguse ilminguteks. Ravi jätkudes 6 kuud "avatult" ei ilmnenud olulist erinevust kõrvaltoimete esinemissageduses. Tsüstilisele fibroosile tavaliste kõrvanähtude ilmnemisel võib ravi turvaliselt jätkata, nagu nähtus uuringud lõpule viinud suurest patsientide üldarvust.
Sagedaseimad kõrvaltoimed olid farüngiit ja hääle kahjustus. Üksikjuhtudel esines larüngiiti ja löövet, sügelusega või ilma. Ravi alguses dornaas alfaga nagu muudegi aerosoolidega võib kopsufunktsioon halveneda ja röga eritumine lisanduda.
Dornaas alfa manustamisel ei ole esinenud anafülaktilisi reaktsioone. Täheldatud on kerget ja mööduvat löövet ja urtikaariat. Alla 5% dornaas alfaga ravitud haigetest tekkisid dornaas alfa vastased antikehad, kusjuures ühelgi haigel ei tekkinud IgE tüüpi antikehi. Isegi pärast antikehade teket jätkus kopsufunktsiooni paranemine.
KOOSTOIMED: Teadaolevaid koostoimeid pole.
PULMOZYME on puhverdamata vesilahus, mida ei või lahjendada ega segada teiste ravimite ja lahustega nebulisaatori reservuaari. Segamine võib põhjustada PULMOZYMEi või segatava aine struktuurilis-funktsionaalseid muutusi.
PULMOZYMEi võib edukalt ja turvaliselt kasutada teiste tsüstilise fibroosi ravimitega nagu antibiootikumid, bronhodilataatorid, ensüümpreparaadid, vitamiinid, inhaleeritavad ja süsteemselt manustatavd kortikosteroidid, analgeetikud.
ÜLEANNUSTAMINE: PULMOZYMEi üleannustamine on kindlaks tegemata. Loomuuringutes talusid närilised ja ahvid väga hästi tavalisest annusest kuni 180 korda suuremate annuste ühekordset inhalatsiooni. Närilised talusid hästi ka suu kaudu manustatud dornaas alfat annuses kuni 200 mg/kg. Kliinilistes uuringutes on tsüstilise fibroosi haiged saanud kuni 20 mg dornaas alfat 2 korda päevas kuni 6 päeva jooksul ja 10 mg kaks korda päevas periooditi (2 ravinädalat/2 ilma) 168 päeva jooksul. Kumbki rezhiim oli hästi talutav.
KÕLBLIKKUSAEG JA SÄILITAMINE: PULMOZYMEi säilitatakse temperatuuril 2...8°C kaitstuna tugeva valguse eest. Lühiaegne ühekordne temperatuuri tõus (kuni 30°C kuni 24 tunni jooksul) ei kahjusta toote stabiilsust. PULMOZYMEi ampullid on ainult ühekordseks kasutamiseks.
Pakend: Ampullid 2.5 ml, 6tk. karbis.
Tootja: F.Hoffmann-La Roche
Info - originaal.
