ARAVA TBL 20MG N30

Retseptiravim

38,80 €

1,29 €/tk


Piirhind €38.8

Haigekassa 50% soodustusega €20.65

Haigekassa 75% soodustusega €11.57

Haigekassa 90% soodustusega €6.13

Haigekassa 100% soodustusega -


Ava ravimi infoleht

Toimeaine / Koostis
Leflunomidum
Toimeaine kogus
20 MG
Ravimivorm / pakend
TBL
Kogus pakendis
N30

ATC Kood:
L04AA13
INN:
Leflunomidum
Preparaadi Farmakoterapeutiline grupp:
IMMUNOSUPRESSIIVSED AINED
Arava 10 mg õhukese polümeerikilega kaetud tablett
Arava 20 mg õhukese polümeerikilega kaetud tablett
Arava 100 mg õhukese polümeerikilega kaetud tablett
Iga õhukese polümeerikilega kaetud tablett sisaldab toimeainena 10 mg leflunomiidi.
Iga õhukese polümeerikilega kaetud tablett sisaldab toimeainena 20 mg leflunomiidi.
Iga õhukese polümeerikilega kaetud tablett sisaldab toimeainena 100 mg leflunomiidi.
Abiained vt lõik 6.1.
Õhukese polümeerikilega kaetud tablett.
4.1 Näidustused
Leflunomiid on näidustatud aktiivse reumatoidartriidi raviks täiskasvanutel haigust moduleeriva ravimina (HMR).
Hiljutine või samaaegne ravi hepatotoksiliste või hematotoksiliste HMRidega (nt metotreksaat) võib suurendada tõsiste kõrvaltoimete riski, mistõttu ravi alustamist leflunomiidiga tuleb hoolikalt kasu/riski aspektist kaaluda.
Ka üleminek leflunomiidilt mõnele teisele HMRile ilma puhastusperioodi reegleid järgimata (vt lõik 4.4) võib suurendada kõrvaltoimete riski, isegi pikka aega pärast ravimi vahetust.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
ALT (SGPT) ja hemogrammi, sh leukotsüütide valemi ja trombotsüütide väärtusi tuleb kontrollida samal ajal ja sama sagedusega:
- enne leflunomiidiga ravi alustamist
- (iga 2 nädala järel) ravi esimese 6 kuu jooksul ja
- edasi iga 8 nädala järel (vt lõik 4.4).
Enne ravi algust leflunomiidiga, ravi esimese 6 kuu vältel iga 2 nädala järel ning edasi iga 8 nädala järel tuleb teha täisvere analüüs, sealhulgas määrata leukotsütaarne valem ja trombotsüütide arv (vt ka lõik 4.4).
Ravi leflunomiidiga alustatakse küllastusannusega 100 mg üks kord päevas esimese 3 päeva vältel.
Leflunomiidi soovitatav säilitusannus on 10 kuni 20 mg üks kord päevas (vt lõik 5.1).
Ravitoime ilmneb tavaliselt 4 kuni 6 nädala pärast ning võib veelgi tugevneda järgneva 4 kuni 6 kuu vältel.
Kerge neerupuudulikkusega patsientidel ei ole annuse muutmine vajalik.
Üle 65-aastastel patsientidel ei ole annuse korrigeerimine vajalik.
Ravimi peab määrama reumaatiliste haiguste ravi spetsialist.
Manustamine.
Arava tabletid tuleb alla neelata tervetena koos piisava koguse veega. Ravimi võtmine koos toiduga ei mõjuta leflunomiidi imendumist.
4.3 Vastunäidustused
Arava’t ei tohi kasutada patsientidel, kellel on esinenud ülitundlikkust leflunomiidi suhtes (eriti varasem Stevens-Johnsoni sündroom, toksiline epidermolüüs, multiformne erüteem) või tableti mõne abiaine suhtes.
Leflunomiid on vastunäidustatud järgmistel juhtudel:
• maksafunktsiooni häirega patsiendid,
• raskekujulise immuunpuudulikkusega, nt AIDS-i põdevad patsiendid,
• oluliselt häiritud luuüdi funktsiooniga või mitte reumatoidartriidist põhjustatud väljendunud aneemia, leukopeenia, neutropeenia või trombotsütopeeniaga patsiendid,
• raskete infektsioonidega patsiendid,
• mõõduka või raske neerupuudulikkusega patsiendid, kuna selle patsiendirühma osas puudub piisav kliiniline kogemus,
• raskekujulise hüpoproteineemiaga patsiendid, nt nefrootilise sündroomi korral,
• rasedad või fertiilses eas naised, kes ei kasuta usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid leflunomiidravi ajal ning selle järel niikaua, kuni aktiivse metaboliidi plasmasisaldus on üle 0,02 mg/l (vt ka lõik 4.6). Enne ravi alustamist leflunomiidiga tuleb rasedus välistada.
Leflunomiidravi ajal on rinnaga toitmine keelatud. Vt ka lõik 4.6.
Meespatsiendid peavad olema teadlikud võimalikust mehepoolsest lootetoksilisusest (vt ka lõik 4.4).
Leflunomiidravi vältel tuleb tagada usaldusväärne kontratseptsioon.
Arava’t ei soovitata kasutada alla 18-aastastel patsientidel, kuna selles earühmas ei ole ravimi ohutust ega efektiivsust uuritud.
4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Arava’t võib patsiendile manustada ainult hoolika meditsiinilise järelevalve all.
Samaaegne ravi hepatotoksilise või hematotoksilise HMRiga (nt metotreksaat) pole soovitatav. Leflunomiidi aktiivse metaboliidi A771726 poolväärtusaeg on tavaliselt 1 kuni 4 nädalat. Tõsised kõrvaltoimed (nt hepatotoksilisus, hematotoksilisus või allergilised reaktsioonid, vt allpool) võivad ilmneda isegi siis, kui leflunomiidi manustamine on lõpetatud. Seetõttu on nimetatud toksiliste toimete tekkimisel või ravi jätkamisel teise HMRiga (nt metotreksaat) vajalik puhastusprotseduur (vt allpool).
Puhastusprotseduuri ja teiste soovitatavate protseduuride kohta enne planeeritud või planeerimata
rasedust vt lõik 4.6.
Maksareaktsioonid
Leflunomiidravi ajal on esinenud üksikuid tõsiseid maksakahjustusi, sealhulgas surmaga lõppenud juhte. Enamus juhtudest tekkis ravi esimese 6 kuu jooksul ning oli sageli seotud teiste hepatotoksiliste ravimite samaaegse kasutamisega. Soovitusi patsiendi jälgimiseks tuleb rangelt järgida.
Enne ravi alustamist, kord kuus või sagedamini ravi esimese 6 kuu jooksul ja edasi iga 8 nädala järel tuleb kontrollida ALT (SGPT) aktiivsuse väärtust.
ALT (SGPT) väärtusi tuleb kontrollida enne leflunomiidiga ravi alustamist ning edasi sama sagedusega kui hemogrammigi (iga 2 nädala järel) ravi esimese 6 kuu jooksul ja edasi iga 8 nädala järel
Kui ALT (SGPT) aktiivsus ületab 2 kuni 3 korda normi ülemise piiri, võib kaaluda annuse vähendamist 20 mg-lt 10 mg-le ning vastavaid analüüse tuleb nädalase intervalliga korrata.
Leflunomiidravi tuleb katkestada ning alustada puhastusprotseduuri juhul, kui ALT (SGPT) aktiivsuse väärtused on püsivalt enam kui 2 korda üle normi ülemise piiri või kui ALT aktiivsuse väärtused on enam kui 3 korda üle normi ülemise piiri. Leflunomiidravi lõppedes on soovitatav maksaensüümide aktiivsuse kontrollimist jätkata kuni väärtuste normaliseerumiseni.
Võimaliku lisanduva hepatotoksilise toime tõttu soovitatakse alkoholi leflunomiidravi ajal mitte tarvitada.
Kuna leflunomiidi aktiivne metaboliit A771726 seondub ulatuslikult verevalkudega ning elimineeritakse maksametabolismi ja sapiga erituse kaudu, võib A771726 plasmakontsentratsioon olla hüpoproteineemilistel patsientidel suurenenud. Arava on vastunäidustatud raskekujulise
hüpoproteineemia või maksafunktsiooni häirega patsientidel (vt lõik 4.3).
Hematoloogilised reaktsioonid
Koos ALT väärtustega tuleb kontrollida ka hemogrammi, sealhulgas leukotsüütide valemi ja trombotsüütide väärtusi enne leflunomiidiga ravi alustamist, samuti iga 2 nädala järel ravi esimesel 6 kuul ning edaspidi iga 8 nädala järel.
Aneemia, leukopeenia ja/või trombotsütopeeniaga patsientidel, samuti luuüdi funktsiooni kahjustuse või luuüdi supressiooni riskiga patsientidel on hematoloogiliste häirete risk suurenenud. Selliste toimete ilmnemisel tuleb kaaluda puhastusprotseduuri (vt allpool) läbiviimist A771726 plasmakontsentratsiooni langetamiseks.
Raskekujuliste hematoloogiliste reaktsioonide, kaasa arvatud pantsütopeenia korral tuleb ravi Arava’ga ja igasugune samaaegne müelosupressiivne ravi katkestada ning alustada leflunomiidi puhastusprotseduuri.
Kombinatsioonid teiste ravimitega
Leflunomiidi koostoimeid reumaatiliste haiguste korral kasutatavate malaariavastaste preparaatidega (nt klorokviin ja hüdroksüklorokviin), intramuskulaarsete ja suukaudsete kullapreparaatidega, Dpenitsillamiiniga,
asatiopriiniga ja teiste immunosupressantidega (välja arvatud metotreksaat, vt lõik 4.5) ei ole seni uuritud. Kombineeritud ravi ning eriti pikaajalise raviga seotud riski suurus on teadmata. Leflunomiidi kombinatsioon mõne teise HMRiga (nt metotreksaat) pole soovitatav, kuna see võib põhjustada lisa- või sünergistlikku toksilisust (nt hepato- või hematotoksilisus).
Ettevaatlik peab olema leflunomiidi manustamisel samaaegselt muude ravimitega (väljaarvatud MSPVA-d) , nagu fenütoiin, varfariin ja tolbutamiid, mis metaboliseeruvad CYP2C9 abil.
Ravimi vahetus
Kuna leflunomiid püsib organismis pikka aega, võib üleminek leflunomiidilt mõnele teisele HMRile (nt metotreksaat) ilma puhastusprotseduurita (vt allpool) suurendada lisanduvate riskide tõenäosust ka pikka aega pärast ravimi vahetamist (nt kineetiline koostoime, organtoksilisus).
Samuti võib hiljutine ravi hepatotoksiliste või hematotoksiliste preparaatidega (nt metotreksaat) põhjustada enam kõrvaltoimeid, seetõttu tuleb ravi alustamist leflunomiidiga nimetatud kasu/riski aspektist hoolikalt kaaluda ja pärast ravimi vahetust patsiendi seisundit sagedamini jälgida.
Nahareaktsioonid
Haavandilise stomatiidi korral tuleb leflunomiidravi katkestada.
Väga harva on leflunomiidiga ravitud patsientidel esinenud Stevens-Johnsoni sündroomi või toksilist epidermolüüsi. Selliste naha- ja/või limaskestareaktsioonide ilmnemisel, mis annavad alust kahtlustada ülalnimetatud raskekujulisi reaktsioone, tuleb ravi Arava ja muu võimaliku põhjusliku ravimiga koheselt katkestada ning alustada leflunomiidi puhastusprotseduuriga. Vajalik on täielik puhastusprotseduur. Leflunomiidravi kordamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Infektsioonid ja infestatsioonid
Teadaolevalt võib immunosupressiivne ravi – nagu leflunomiid - põhjustada patsientide suuremat vastuvõtlikkust infektsioonide, sh oportunistlike infektsioonide suhtes. Infektsioonid võivad oma kulult olla raskemad, nõudes seetõttu varast ja hoolikat ravi. Raskekujuliste kontrollimatute infektsioonide tekkimisel võib olla vajalik leflunomiidi manustamise peatamine ja puhastusprotseduuri alustamine, nagu allpool kirjeldatud.
Positiivse tuberkuliiniprooviga patsiente tuleb hoolikalt jälgida tuberkuloosi reaktiveerumise ohu tõttu. Vererõhk
Enne ravi alustamist leflunomiidiga ning hiljem regulaarselt ravi ajal tuleb kontrollida vererõhku.
Lapse eostamine (soovitused meestele)
Meestega seotud lootetoksilisuse riski kohta andmed puuduvad. Vastavaid loomkatseid ei ole läbi viidud. Võimaliku riski minimeerimiseks peaksid meespatsiendid, kes soovivad last eostada, katkestama ravi leflunomiidiga ning võtma 8 g kolestüramiini 3 korda päevas 11 päeva jooksul või 50 g aktiivsöe pulbrit 4 korda päevas 11 päeva jooksul.
Kummalgi juhul määratakse seejärel esimest korda A771726 plasmataset. A771726 plasmatase määratakse uuesti vähemalt 14 päeva möödudes. Kui mõlemal korral on metaboliidi plasmakontsentratsioon alla 0,02 mg/l ning oodatakse veel vähemalt 3 kuud, on lootetoksilisuse risk väga madal.
Puhastusprotseduur
8 g kolestüramiini manustatakse 3 korda päevas. Alternatiivselt manustatakse 50 g aktiivsöe pulbrit 4 korda päevas. Täielikuks puhastumiseks kulub tavaliselt 11 päeva. Protseduuri kestust võib muuta sõltuvalt kliinilistest või laboratoorsetest parameetritest.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ning muud koostoimed
Kõrvaltoimete sagenemist võib põhjustada hiljutine või samaaegne hepatotoksiliste või hematotoksiliste ravimite kasutamine, samuti juhud, kus ravi selliste preparaatidega järgneb ravile leflunomiidiga ilma vahepealse puhastusperioodita (vt ka juhendit kombinatsioonide kohta teiste ravimitega, lõik 4.4). Seetõttu on vahetult pärast preparaadi vahetust soovitatav hoolikas maksa- ja verenäitajate kontrollimine.
Väikeses uuringus (n=30), mille käigus manustati leflunomiidi (10 kuni 20 mg päevas) koos metotreksaadiga (10 kuni 25 mg nädalas), leiti 5 patsiendil 30-st 2- kuni 3-kordne maksaensüümide aktiivsuse tõus. Ensüümide aktiivsus normaliseerus kõigil juhtudel: kahel juhul ravi jätkudes mõlema ravimiga ning kolmel juhul leflunomiidi manustamise katkestamise järgselt. Enam kui 3-kordset tõusu täheldati veel 5 patsiendil. Ka need muutused normaliseerusid, kahel patsiendil ravi jätkamisel mõlema ravimiga ja kolmel patsiendil pärast leflunomiidravi katkestamist.
Reumatoidartriidiga patsientidel ei täheldatud leflunomiidi (10 kuni 20 mg päevas) ja metotreksaadi (10 kuni 25 mg nädalas) vahelist farmakokineetilist koostoimet.
Leflunomiidravi saavatele patsientidele ei ole soovitatav samaaegselt manustada kolestüramiini või aktiivsöe pulbrit, kuna see põhjustab A771726 (leflunomiidi aktiivne metaboliit; vt ka lõik 5)
plasmakontsentratsiooni kiiret ja olulist langust. Selle mehhanismiks arvatakse olevat enterohepaatilise ringe katkemine ja/või A771726 gastrointestinaalne dialüüs.
Juhul, kui patsient juba kasutab mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid (MSPVA) ja/või kortikosteroide, võib ta seda jätkata ka leflunomiidravi alustamise järgselt.
Leflunomiidi ja selle metaboliitide ainevahetusega seotud ensüümid ei ole täpselt teada. In vivo läbi viidud koostoime uuring tsimetidiiniga (mittespetsiifiline tsütokroom P450 inhibiitor) on näidanud olulise koostoime puudumist. Leflunomiidi ühekordse annuse samaaegsel manustamisel rifampitsiini (mittespetsiifiline tsütokroom P450 indutseerija) korduvaid annuseid saavatele isikutele suurenesid A771726 plasmaväärtused umbes 40%, samal ajal kui AUC ei muutunud oluliselt. Sellise toime mehhanism ei ole selge.
In vitro uuringud näitavad, et A771726 inhibeerib tsütokroom P4502C9 (CYP2C9) aktiivsust.
Kliinilistes uuringutes ei ole leflunomiidi ja CYP2C9 poolt metaboliseeritavate MSPVA-de koosmanustamisel ohutuse probleeme täheldatud. Ettevaatus on vajalik leflunomiidi manustamisel koos teiste (välja arvatud MSPVAd) preparaatidega, mis metaboliseeruvad CYP2C9 abil: fenütoiin, varfariin ja tolbutamiid.
Uuringus, mille käigus manustati leflunomiidi tervetele naissoost vabatahtlikele üheaegselt kolmefaasilise suukaudse kontratseptiiviga, mis sisaldas 30 µg etünüülöstradiooli, ei leitud kontratseptiivi toime vähenemist ega A771726 farmakokineetika muutust.
Vaktsineerimised
Puuduvad kliinilised andmed vaktsineerimiste efektiivsuse ja ohutuse kohta leflunomiidravi vältel.
Vaktsineerimine elusvaktsiinidega ei ole siiski soovitatav. Arava-ravi lõpetamise järgselt tuleb nõrgestatud elustekitajat sisaldava vaktsiini manustamist kaaludes meeles pidada leflunomiidi pikka poolväärtusaega.
4.6 Rasedus ja imetamine
Rasedus
Leflunomiidi aktiivne metaboliit A771726 on rottidel ja küülikutel teratogeenne ning võib tekitada lootekahjustusi ka inimestel.
Leflunomiidi ei tohi manustada rasedatele ega fertiilses eas naistele, kes ei kasuta usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal ning teatud perioodi vältel pärast seda (ooteperiood või lühendatud puhastusprotseduur; vt allpool). Enne ravi alustamist leflunomiidiga tuleb rasedus välistada.
Patsienti tuleb informeerida, et menstruatsiooni hilinemisel või muude rasedusele viitavate sümptomite korral tuleb sellest viivitamatult oma arsti teavitada võimaliku raseduse tuvastamiseks.
Raseduse korral peavad arst ja patsient rasedust ohustavaid riske arutama. On võimalik, et aktiivse metaboliidi taseme kiirel vähendamisel veres koheselt menstruatsiooni hilinemisel, kasutades allpool kirjeldatud ravimi elimineerimise protseduuri, saab leflunomiidist tekkivat riski lootele vähendada.
Naistele, kes on leflunomiidravil ning soovivad rasestuda, soovitatakse ühte järgmistest protseduuridest, et kindlustada, et loode ei oleks eksponeeritud A771726 toksilistele kontsentratsioonidele (eesmärgiks on plasmakontsentratsioon alla 0,02 mg/l):
Ooteperiood:
A771726 plasmatase püsib pikaaegselt kõrgemana kui 0,02 mg/l. Plasmakontsentratsioon langeb alla 0,02 mg/l umbes 2 aastat pärast leflunomiidravi lõpetamist.
Pärast 2 aastat kestnud ooteperioodi mõõdetakse esimest korda A771726 kontsentratsiooni plasmas.
Seejärel määratakse A771726 plasmakontsentratsioon uuesti vähemalt 14 päeva möödudes. Kui mõlemal korral on metaboliidi plasmakontsentratsioon alla 0,02 mg/l, ei ole eeldatavasti teratogeensuse ohtu.
Lisainformatsiooni saamiseks kontsentratsiooni määramise kohta pöörduge müügiloa hoidja või selle kohaliku esindaja poole (vt lõik 7).
Puhastusprotseduur:
Pärast leflunomiidravi lõpetamist:
• manustatakse 8 g kolestüramiini 3 korda päevas 11 päeva vältel.
• alternatiivselt manustatakse 50 g aktiivsöe pulbrit 4 korda päevas 11 päeva vältel.
Enne eostamist on kummagi puhastusprotseduuri järgselt siiski nõutavad kaks 14-päevase intervalliga metaboliidi plasmakontsentratsiooni analüüsi ning pooleteisekuune ooteperiood pärast esmakordset kontsentratsiooni langust alla 0,02 mg/l.
Naisi, kes soovivad rasestuda, tuleb teavitada, et enne rasestumist ja pärast ravi katkestamist on nõutav
kaheaastane ooteperiood. Juhul, kui kuni 2 aastane ooteperiood usaldusväärseid kontratseptiive kasutades tundub ebapraktiline, on soovitatav profülaktiline puhastusprotseduur.
Nii kolestüramiin kui ka aktiivsöe pulber võivad mõjutada östrogeenide ja gestageenide imendumist sedavõrd, et suukaudsed rasestumisvastased ravimid ei taga usaldusväärset kontratseptsiooni puhastusperioodi vältel, mil kasutatakse kolestüramiini või aktiivsöe pulbrit. Soovitatav on kasutada alternatiivseid kontratseptsioonimeetodeid.
Imetamine
Loomkatsed on näidanud, et leflunomiid ja selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Seetõttu ei tohi imetavad naised leflunomiidi kasutada.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Selliste kõrvaltoimete nagu pearingluse esinemisel võivad patsiendi kontsentreerumisvõime ja reaktsioonikiirus olla häiritud. Sellistel juhtudel tuleb autojuhtimisest ja masinate käsitsemisest loobuda.
4.8 Kõrvaltoimed
Kõrvaltoimete arvatava esinemissageduse klassifikatsioon:
sage = 1...10% patsientidest; aeg-ajalt = 0,1...1% patsientidest; harv = 0,01...0,1% patsientidest; väga harv = 0,01% patsientidest või harvem.
Südame häired
Sage: kerge vererõhu tõus.
Harv: oluline vererõhu tõus.
Seedetrakti häired
Sage: kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine, anoreksia, suu limaskesta kahjustused (nt aftoosne stomatiit, haavandid), kõhuvalu.
Harv: hepatiit, ikterus/kolestaas ning väga harva tõsine maksakahjustus nagu maksapuudulikkus ja äge maksanekroos, mis võib lõppeda surmaga.
Väga harv: pankreatiit.
Maksa- ja sapiteede häired
Sage: maksafunktsiooni näitajate (transaminaasid [eriti ALT], vähem gamma-GT, alkaalne fosfataas, bilirubiin) suurenemine.
Infektsioonid ja infestatsioonid Väga harv: raskekujulised infektsioonid, sh sepsis, mis võib lõppeda surmaga.
Nagu teisedki immunosupressiivsed ravimid, võib ka leflunomiid põhjustada suuremat vastuvõtlikkust infektsioonide, sh oportunistlike infektsioonide suhtes (vt ka lõik 4.4). Seetõttu võib üldine infektsioonide esinemissagedus suureneda (eriti riniidi, bronhiidi ja pneumoonia).
Ainevahetus- ja toitumishäired
Sage: kehakaalu langus (tavaliselt mitteoluline).
Aeg-ajalt: hüpokaleemia.
Närvisüsteemi häired
Sage: peavalu, pearinglus, asteenia, paresteesia.
Aeg-ajalt: maitsetundlikkuse häired, ärevus.
Väga harv: perifeerne neuropaatia
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Sage: tenosünoviit.
Aeg-ajalt: kõõluse rebend.
Naha ja nahaaluskoekahjustused Sage: suurenenud juuste väljalangemine, ekseem, nahakuivus.
Väga harv: Stevens-Johnsoni sündroom, toksiline epidermolüüs, multiformne erüteem.
Aeg-ajalt: urtikaaria
Immuunsüsteemi häired
Sage: kerged allergilised reaktsioonid, lööve (kaasa arvatud makulopapulaarne lööve), sügelus,
Ülitundlikkus
Sage: kerged allergilised reaktsioonid, lööve (kaasa arvatud makulopapuloosne lööve), sügelus.
Aeg-ajalt: nõgeslööve.
Väga harv: raskekujulised anafülaktilised/anafülaktoidsed reaktsioonid.
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Väga harv: interstitsiaalne kopsuhaigus.
Vereloome ja lümfisüsteemi häired
Sage: leukopeenia (leukotsüüte <2 G/l).
Aeg-ajalt: aneemia, kerge trombotsütopeenia (trombotsüüte <100 G/l).
Harv: eosinofiilia, leukopeenia (leukotsüüte <2 G/l), pantsütopeenia (arvatavasti antiproliferatiivse mehhanismi kaudu).
Väga harv: agranulotsütoos, vaskuliit,
Hiljutine, samaaegne või vahetult järgnev ravi potentsiaalselt müelotoksiliste preparaatidega võib suurendada hematoloogiliste kõrvaltoimete riski.
Teatud immunosupressiivsed ravimid suurendavad pahaloomuliste kasvajate, eriti lümfoproliferatiivsete kasvajate riski.
Võimalik on kergekujulise hüperlipideemia esinemine. Kusihappe tase vereseerumis tavaliselt langeb.
LDH taseme ja CK vähesel tõusul pole kliinilist tähtsust leitud. Aeg-ajalt on esinenud kergekujulist hüpofosfateemiat.
Välistatud ei ole vähene (pöörduv) sperma kontsentratsiooni, spermatotsüütide koguhulga ja kiire progressiivse liikumisvõime vähenemine.
Leflunomiidi aktiivsel metaboliidil A771726 on pikk poolväärtusaeg, tavaliselt 1 kuni 4 nädalat.
Leflunomiidi raskekujulise soovimatu kõrvaltoime ilmnemisel või mõnel muul juhul, kui A771726 on vaja kiiresti organismist eemaldada, tuleb läbi viia puhastusprotseduur, mida on kirjeldatud lõigus 4.4. Protseduuri võib kliinilisel vajadusel korrata. Tõsiste immunoloogiliste/allergiliste reaktsioonide, nagu Stevens-Johnsoni sündroomi või toksilise epidermolüüsi kahtluse korral on täielik puhastusprotseduur vältimatu.
4.9 Üleannustamine
Sümptomid
Teatatud on kroonilistest üleannustamistest patsientidel, kes võtsid Aravat soovitavast päevaannusest kuni 5 korda suuremates annustes ning ägedast üleannustamisest täiskasvanutel ja lastel. Enamusel üleannustamise juhtudel ei teatatud kõrvaltoimetest. Esines järgmisi kõrvaltoimeid, mis vastasid leflunomiidi ohutuse profiilile: kõhuvalu, iiveldus, diarröa, maksaensüümide aktiivsuse tõus, aneemia, leukopeenia, sügelus ja lööve.
Ravi
Üleannustamise või mürgistuse korral on eliminatsiooni kiirendamiseks soovitatav kasutada kolestüramiini või aktiivsütt. Kolmele tervele vabatahtlikule suukaudselt antud kolestüramiin annuses 8 g kolm korda päevas 24 tunni vältel vähendas A771726 plasmakontsentratsiooni umbes 40% võrra 24 tunni vältel ning 49% kuni 65% võrra 48 tunni vältel.
Aktiivsöe (pulbrist valmistatud suspensiooni) manustamine suukaudselt või nasogastraalsondiga (50 g iga 6 tunni järel 24 tunni vältel) vähendas aktiivse metaboliidi A771726 plasmakontsentratsiooni 37% 24 tunni vältel ning 48% 48 tunni vältel.
Nimetatud puhastusprotseduure võib kliinilisel vajadusel korrata.
Uuringud hemodialüüsi ja CAPD-ga (krooniline ambulatoorne peritoneaaldialüüs) näitavad, et A771726, leflunomiidi peamine metaboliit, pole dialüüsiga eemaldatav.
4.6 Rasedus ja imetamine
Rasedus
Leflunomiidi aktiivne metaboliit A771726 on rottidel ja küülikutel teratogeenne ning võib tekitada lootekahjustusi ka inimestel.
Leflunomiidi ei tohi manustada rasedatele ega fertiilses eas naistele, kes ei kasuta usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal ning teatud perioodi vältel pärast seda (ooteperiood või lühendatud puhastusprotseduur; vt allpool). Enne ravi alustamist leflunomiidiga tuleb rasedus välistada.
Patsienti tuleb informeerida, et menstruatsiooni hilinemisel või muude rasedusele viitavate sümptomite korral tuleb sellest viivitamatult oma arsti teavitada võimaliku raseduse tuvastamiseks.
Raseduse korral peavad arst ja patsient rasedust ohustavaid riske arutama. On võimalik, et aktiivse metaboliidi taseme kiirel vähendamisel veres koheselt menstruatsiooni hilinemisel, kasutades allpool kirjeldatud ravimi elimineerimise protseduuri, saab leflunomiidist tekkivat riski lootele vähendada.
Naistele, kes on leflunomiidravil ning soovivad rasestuda, soovitatakse ühte järgmistest protseduuridest, et kindlustada, et loode ei oleks eksponeeritud A771726 toksilistele kontsentratsioonidele (eesmärgiks on plasmakontsentratsioon alla 0,02 mg/l):
Ooteperiood:
A771726 plasmatase püsib pikaaegselt kõrgemana kui 0,02 mg/l. Plasmakontsentratsioon langeb alla 0,02 mg/l umbes 2 aastat pärast leflunomiidravi lõpetamist.
Pärast 2 aastat kestnud ooteperioodi mõõdetakse esimest korda A771726 kontsentratsiooni plasmas.
Seejärel määratakse A771726 plasmakontsentratsioon uuesti vähemalt 14 päeva möödudes. Kui mõlemal korral on metaboliidi plasmakontsentratsioon alla 0,02 mg/l, ei ole eeldatavasti teratogeensuse ohtu.
Lisainformatsiooni saamiseks kontsentratsiooni määramise kohta pöörduge müügiloa hoidja või selle kohaliku esindaja poole (vt lõik 7).
Puhastusprotseduur:
Pärast leflunomiidravi lõpetamist:
• manustatakse 8 g kolestüramiini 3 korda päevas 11 päeva vältel.
• alternatiivselt manustatakse 50 g aktiivsöe pulbrit 4 korda päevas 11 päeva vältel.
Enne eostamist on kummagi puhastusprotseduuri järgselt siiski nõutavad kaks 14-päevase intervalliga metaboliidi plasmakontsentratsiooni analüüsi ning pooleteisekuune ooteperiood pärast esmakordset kontsentratsiooni langust alla 0,02 mg/l.
Naisi, kes soovivad rasestuda, tuleb teavitada, et enne rasestumist ja pärast ravi katkestamist on nõutav
kaheaastane ooteperiood. Juhul, kui kuni 2 aastane ooteperiood usaldusväärseid kontratseptiive kasutades tundub ebapraktiline, on soovitatav profülaktiline puhastusprotseduur.
Nii kolestüramiin kui ka aktiivsöe pulber võivad mõjutada östrogeenide ja gestageenide imendumist sedavõrd, et suukaudsed rasestumisvastased ravimid ei taga usaldusväärset kontratseptsiooni puhastusperioodi vältel, mil kasutatakse kolestüramiini või aktiivsöe pulbrit. Soovitatav on kasutada alternatiivseid kontratseptsioonimeetodeid.
Imetamine
Loomkatsed on näidanud, et leflunomiid ja selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Seetõttu ei tohi imetavad naised leflunomiidi kasutada.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Selliste kõrvaltoimete nagu pearingluse esinemisel võivad patsiendi kontsentreerumisvõime ja reaktsioonikiirus olla häiritud. Sellistel juhtudel tuleb autojuhtimisest ja masinate käsitsemisest loobuda.
4.8 Kõrvaltoimed
Kõrvaltoimete arvatava esinemissageduse klassifikatsioon:
sage = 1...10% patsientidest; aeg-ajalt = 0,1...1% patsientidest; harv = 0,01...0,1% patsientidest; väga harv = 0,01% patsientidest või harvem.
Südame häired
Sage: kerge vererõhu tõus.
Harv: oluline vererõhu tõus.
Seedetrakti häired
Sage: kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine, anoreksia, suu limaskesta kahjustused (nt aftoosne stomatiit, haavandid), kõhuvalu.
Harv: hepatiit, ikterus/kolestaas ning väga harva tõsine maksakahjustus nagu maksapuudulikkus ja äge maksanekroos, mis võib lõppeda surmaga.
Väga harv: pankreatiit.
Maksa- ja sapiteede häired
Sage: maksafunktsiooni näitajate (transaminaasid [eriti ALT], vähem gamma-GT, alkaalne fosfataas, bilirubiin) suurenemine.
Infektsioonid ja infestatsioonid Väga harv: raskekujulised infektsioonid, sh sepsis, mis võib lõppeda surmaga.
Nagu teisedki immunosupressiivsed ravimid, võib ka leflunomiid põhjustada suuremat vastuvõtlikkust infektsioonide, sh oportunistlike infektsioonide suhtes (vt ka lõik 4.4). Seetõttu võib üldine infektsioonide esinemissagedus suureneda (eriti riniidi, bronhiidi ja pneumoonia).
Ainevahetus- ja toitumishäired
Sage: kehakaalu langus (tavaliselt mitteoluline).
Aeg-ajalt: hüpokaleemia.
Närvisüsteemi häired
Sage: peavalu, pearinglus, asteenia, paresteesia.
Aeg-ajalt: maitsetundlikkuse häired, ärevus.
Väga harv: perifeerne neuropaatia
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Sage: tenosünoviit.
Aeg-ajalt: kõõluse rebend.
Naha ja nahaaluskoekahjustused Sage: suurenenud juuste väljalangemine, ekseem, nahakuivus.
Väga harv: Stevens-Johnsoni sündroom, toksiline epidermolüüs, multiformne erüteem.
Aeg-ajalt: urtikaaria
Immuunsüsteemi häired
Sage: kerged allergilised reaktsioonid, lööve (kaasa arvatud makulopapulaarne lööve), sügelus,
Ülitundlikkus
Sage: kerged allergilised reaktsioonid, lööve (kaasa arvatud makulopapuloosne lööve), sügelus.
Aeg-ajalt: nõgeslööve.
Väga harv: raskekujulised anafülaktilised/anafülaktoidsed reaktsioonid.
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Väga harv: interstitsiaalne kopsuhaigus.
Vereloome ja lümfisüsteemi häired
Sage: leukopeenia (leukotsüüte <2 G/l).
Aeg-ajalt: aneemia, kerge trombotsütopeenia (trombotsüüte <100 G/l).
Harv: eosinofiilia, leukopeenia (leukotsüüte <2 G/l), pantsütopeenia (arvatavasti antiproliferatiivse mehhanismi kaudu).
Väga harv: agranulotsütoos, vaskuliit,
Hiljutine, samaaegne või vahetult järgnev ravi potentsiaalselt müelotoksiliste preparaatidega võib suurendada hematoloogiliste kõrvaltoimete riski.
Teatud immunosupressiivsed ravimid suurendavad pahaloomuliste kasvajate, eriti lümfoproliferatiivsete kasvajate riski.
Võimalik on kergekujulise hüperlipideemia esinemine. Kusihappe tase vereseerumis tavaliselt langeb.
LDH taseme ja CK vähesel tõusul pole kliinilist tähtsust leitud. Aeg-ajalt on esinenud kergekujulist hüpofosfateemiat.
Välistatud ei ole vähene (pöörduv) sperma kontsentratsiooni, spermatotsüütide koguhulga ja kiire progressiivse liikumisvõime vähenemine.
Leflunomiidi aktiivsel metaboliidil A771726 on pikk poolväärtusaeg, tavaliselt 1 kuni 4 nädalat.
Leflunomiidi raskekujulise soovimatu kõrvaltoime ilmnemisel või mõnel muul juhul, kui A771726 on vaja kiiresti organismist eemaldada, tuleb läbi viia puhastusprotseduur, mida on kirjeldatud lõigus 4.4. Protseduuri võib kliinilisel vajadusel korrata. Tõsiste immunoloogiliste/allergiliste reaktsioonide, nagu Stevens-Johnsoni sündroomi või toksilise epidermolüüsi kahtluse korral on täielik puhastusprotseduur vältimatu.
4.9 Üleannustamine
Sümptomid
Teatatud on kroonilistest üleannustamistest patsientidel, kes võtsid Aravat soovitavast päevaannusest kuni 5 korda suuremates annustes ning ägedast üleannustamisest täiskasvanutel ja lastel. Enamusel üleannustamise juhtudel ei teatatud kõrvaltoimetest. Esines järgmisi kõrvaltoimeid, mis vastasid leflunomiidi ohutuse profiilile: kõhuvalu, iiveldus, diarröa, maksaensüümide aktiivsuse tõus, aneemia, leukopeenia, sügelus ja lööve.
Ravi
Üleannustamise või mürgistuse korral on eliminatsiooni kiirendamiseks soovitatav kasutada kolestüramiini või aktiivsütt. Kolmele tervele vabatahtlikule suukaudselt antud kolestüramiin annuses 8 g kolm korda päevas 24 tunni vältel vähendas A771726 plasmakontsentratsiooni umbes 40% võrra 24 tunni vältel ning 49% kuni 65% võrra 48 tunni vältel.
Aktiivsöe (pulbrist valmistatud suspensiooni) manustamine suukaudselt või nasogastraalsondiga (50 g iga 6 tunni järel 24 tunni vältel) vähendas aktiivse metaboliidi A771726 plasmakontsentratsiooni 37% 24 tunni vältel ning 48% 48 tunni vältel.
Nimetatud puhastusprotseduure võib kliinilisel vajadusel korrata.
Uuringud hemodialüüsi ja CAPD-ga (krooniline ambulatoorne peritoneaaldialüüs) näitavad, et A771726, leflunomiidi peamine metaboliit, pole dialüüsiga eemaldatav.
6.1 Abiainete loetelu
Tableti sisu: maisitärklis, povidoon, krospovidoon, veevaba kolloidne ränidioksiid,
magneesiumstearaat, laktoosmonohüdraat.
Kilekate: talk, hüpromelloos, titaandioksiid, makrogool 8000.
6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav.
6.3 Kõlblikkusaeg: 3 aastat.
6.4 Säilitamise eritingimused: Blisterpakend: Säilitada originaalpakendis.
Pudel: Hoida pudel tihedalt suletuna.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Blisterpakend: Alumiinium/Alumiiniumblisterpakend. Pakendi suurused: 30 ja 100 tabletti.
Pudel: 100 ml laiasuudmeline HDPE-pudel keeratava korgi ja niiskuse eemaldiga. Pakendi suurused:
30 ja 100 tabletti.
6.6 Kasutamis- ja käsitsemijuhend: Erinõuded puuduvad.
Müügiloa hoidja:
Aventis Pharma Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Saksamaa
Müügiloa nr:
EU/1/99/118/001-004
Eesti:
ARAVA 10 mg: 307300
ARAVA 20 mg: 307400
ARAVA 100 Mmg: 307500
Esmase müügiloa/müügiloa uuendamise kuupäev:
02.09.1999
SPC sisestamise kuupäev:
23.02.2004
EL-is tsentraalselt registreerimise kuupäev:
EU/1/99/118/001-004
Küsi apteekrilt