STALEVO TBL 150MG + 37.5MG + 200MG N100

Retseptiravim

68,33 €

0,68 €/tk


Piirhind €67

Haigekassa 50% soodustusega €36.08

Haigekassa 75% soodustusega -

Haigekassa 90% soodustusega -

Haigekassa 100% soodustusega €3.83


Ava ravimi infoleht

Toimeaine / Koostis
Levodopum Carbidopum Entacaponum
Toimeaine kogus
150 MG
Ravimivorm / pakend
TBL
Kogus pakendis
N100

ATC Kood:
N04BA03
INN:
Levodopum + Carbidopum + Entacaponum
Preparaadi Farmakoterapeutiline grupp:
DOPAMIINERGILISED AINED

1. Stalevo, 150 mg/37,5 mg/200 mg õhukese polümeerikilega kaetud tabletid

2. Iga õhukese polümeerikilega kaetud tablett sisaldab 150 mg levodopat, 37,5 mg karbidopat ja 200 mg
entakapooni.
Abiained vt 6.1.

3. Õhukese polümeerkilega kaetud tabletid.
Pruunikas-või hallikaspunase värvusega, ovaalse kujuga tablett, mille ühele küljele on pressitud märge
“LCE 150”.

4. 4.1 Näidustused
Ravim on näidustatud Parkinsoni tõve diagnoosiga patsientide raviks, samuti toimelõpu fenomeniga
levodopa/dopadekarboksülaasi (DDC) inhibiitori ravile mittealluvate motoorika kõikumiste raviks.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Tablett manustatakse suu kaudu koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2.). Ühes tabletis sisaldub üks
ravimiannus ja tablett tuleb sisse võtta tervena.
Optimaalne individuaalne levodopa päevane annus peab olema hoolikalt tiitritud. Soovitatavalt peaks
päevane annus olema optimeeritud, kasutades ühte kolmest erineva toimeaine sisaldusega tabletist
(vastavalt levodopa/karbidopa/entakapooni sisaldus 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg või
150/37,5/200 mg).
Patsiente tuleb juhendada, et nad võtaksid korraga ainult ühe tableti Stalevo’t. Patsientidel, kes saavad
päevas vähem kui 70...100 mg karbidopat, on suurem tõenäosus iivelduse ja oksendamise tekkeks.
Kuigi kogemus karbidopa suuremate päevaste annustega kui 200 mg on vähene, on suurim soovitatav
päevane entakapooni annus 2000 mg, seega maksimaalne Stalevo doos on 10 tabletti päevas.
Stalevo’t kasutatakse tavaliselt nende patsientide ravis, keda parajasti ravitakse vastavate annuste
standardselt vabanevate levodopa/DDC inhibiitorite ja entakapooniga.
Kuidas viia levodopa/DDC inhibiitor (karbidopa ja benserasiidi)- ja entakapoonravil olev patsient üle
ravile Stalevoga?
a. Patsiendid, keda parajasti ravitakse entakapooni ja standardselt vabaneva levodopa/karbidopa
preparaadiga annustes, mis on võrdsed Stalevo tableti toimeainete sisaldusega, võib kohe üle viia
ravile Stalevo’ga. Näiteks patsient, kes võtab ühe 150 mg/37,5 mg levodopa/karbidopa tableti koos
ühe 200 mg entakapooni tabletiga 4 korda päevas, võib manustada nende asemel ühe tableti
150/37,5/200 mg Stalevo’t 4 korda päevas.
b. Alustades ravi Stalevo’ga patsientidel, keda parajasti ravitakse entakapooni ning
levodopa/karbidopaga annustes, mis ei vasta Stalevo tabletile 150/37,5/200 mg (või 50/12,5/200 mg
või 100/25/200 mg), tuleb Stalevo annus ettevaatlikult tiitrida optimaalse kliinilise vastuseni. Ravi
alguses peab Stalevo annus olema võimalikult sarnane parajasti kasutusel oleva levodopa päevase
ravimiannusega.
c. Kui alustada ravi Stalevo’ga patsientidel, keda ravitakse parajasti entakapooni ja
levodopa/benserasiidi standardselt vabanevate ravimitega, siis tuleb ravi levodopa/benserasiidiga
lõpetada eelneval õhtul ning alustada ravi Stalevo’ga järgmise päeva hommikul. Alustada tuleb
annuses, mis kindlustab kas sama koguse või veidi (5...10%) enam levodopat.
Kuidas viia üle ravile Stalevo’ga patsiendid, kes parajasti ei võta entakapooni?
Ravi alustamist Stalevo’ga võiks olemasolevale ravile vastavates annustes kaalutleda mõningate
Parkinsoni tõbe põdevate ning toimelõpu fenomeniga motoorsete fluktuatsioonidega patsientide puhul,
kelle haigust ei ole saadud kontrolli alla nende ravis kasutatavate standardselt vabanevate
levodopa/DDC inhibiitoritega. Seevastu ei ole kohene üleminek levodopa/DDC inhibiitoritelt
Stalevo’le soovitatav patsientide puhul, kellel esineb düskinees või kelle päevane levodopa annus
ületab 800 mg. Neil juhtudel on soovitatav enne üleminekut ravile Stalevo’ga alustada ravi
entakapooniga eraldi ravimina (entakapooni sisaldavad tabletid) ja kohandada vajadusel levodopa
annust.
Entakapoon võimendab levodopa toimet. Seepärast võib osutuda vajalikuks, eriti düskineesiaga
patsientide puhul, vähendada levodopa annust 10...30% esimeste päevade kuni nädalate jooksul peale
ravi algust Stalevo’ga. Levodopa päevast annust saab vähendada, pikendades ravimi manustamise
vahelist perioodi ja/või vähendades levodopa kogust üksikannustes vastavalt patsiendi tervislikule
seisundile.
Ravimiannuse muutmine ravikuuri ajal.
Kui on vajalik suurem kogus levodopat, siis tuleb tõsta ravimiannuste manustamise sagedust ja/või
kaaluda suurema ravimisisaldusega Stalevo tableti kasutuselevõttu, järgides soovituslikke annuseid.
Kui on vajalik väiksem annus levodopat, siis tuleb Stalevo päevast koguannust vähendada kas
manustamise sagedust vähendades, pikendades ravimi võtmise vahelist intervalli või vähendades
ravimi annust, minnes üle väiksema toimeainesisaldusega Stalevo tabletile.
Kui lisaks ravile Stalevo’ga kasutatakse samaaegselt teisi levodopat sisaldavaid preparaate, tuleb
järgida soovitusi suurima ravimiannuse kohta.
Ravi lõpetamine Stalevo’ga: Kui ravi Stalevo´ga (levodopa/karbidopa/entakapoon) lõpetatakse ja
patsient viiakse üle ravile levodopa/DDC inhibiitoritega ilma entakapooni lisamiseta, on oluline
kohandada vastavalt ka teised parkinsonismivastased ravimpreparaadid, eriti levodopa, et saavutada
piisavat kontrolli parkinsonistlike sümptomite üle.
Lapsed ja täiskasvanud. Alla 18-aastaste patsientide puhul ei ole tõestatud ravimi ohutus ja kasutegur
ning seepärast ei ole ravimi kasutamine alla 18-aastaste patsientide ravis soovitatav.
Eakad. Stalevo annuse vähendamine eakatel ei ole vajalik
Maksakahjustus. Stalevo’t on soovitav manustada ettevaatusega patsientidele, kellel on leitud
maksatalitluse häireid kergest kuni keskmise astmeni. Vajalik võib olla ka ravimiannuse vähendamine
(vt 5.2.b Farmakokineetilised omadused).
Neerupuudulikkus. Neerude talitluse häired ei mõjuta entakapooni farmakokineetikat. Levodopa ja
karbidopa farmakokineetikast neerupuudulikkusega patsientidel ei ole avaldatud ühtegi
märkimisväärset uurimust, seega peab Stalevot ettevaatusega manustama patsientidele, kellel on raske
neerude talitluse puudulikkus, sealhulgas ka nendele patsientidele, kes saavad dialüüsravi (vt. lõik
5.2.b Farmakokineetilised omadused).
4.3 Vastunäidustused
- Ülitundlikkus toimeaine(te) või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
- Raske maksakahjustus.
- Kinnise nurgaga glaukoom.
- Feokromotsütoom.
- Samaaegne ravi mitteselektiivsete MAO inibiitoritega (MAO-A ja MAO-B).
- Samaaegne ravi selektiivsete MAO-A ja MAO-B inhibiitoritega (vt lõik 4.5 ).
- Varasemalt on anamneesis olnud maliigne neuroleptiline sündroom ja/või mittetraumaatiline
rabdomüolüüs.
4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
- Stalevo’t ei soovitata ravimitest tingitud ekstrapüramidaalse süsteemi häirete ravis.
- Stalevo’t tuleb kasutada ettevaatusega patsiendite ravis, kes põevad rasket kardiovaskulaarset
puudulikkust või kopsuhaigusi, bronhiaalastmat, neeruhaigusi, maksahaigusi, endokriinsüsteemi
haigusi või kellel on varasemas anamneesis haavandtõbi või krambid.
- Patsiente, kellel anamneesis on müokardi infarkti järgselt esinenud residuaalset kodade,
atrioventrikulaarsõlme või vatsakeste arütmiat, tuleb kontrollida kardiaalfunktsioone sobiva
Stalevo algannuse reguleerimise ajal.
- Kõiki Stalevo’ga ravitavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida võimalike psüühikahäirete,
depressiooni, enesetapumõtete jm tõsise asotsiaalse käitumismudeli tekke osas. Patsiente, kellel
on varasemalt esinenud psühhoosi, tuleb ravida ettevaatlikult.
- Samaaegne antipsühhootiliste dopamiini retseptoreid blokeerivate (eriti D2-retseptorite
antagonistid) omadustega ravimeid tuleb kasutada ettevaatlikult ja patsienti tuleb
tähelepanelikult jälgida võimaliku parkinsonismi vastase efekti kadumise või parkinsonismi
sümptomite süvenemise suhtes.
- Patsiente, kellel esineb krooniline avatud nurga glaukoom, tuleb Stalevo’ga ravida ettevaatlikult
ja hoolitseda, et silma siserõhku saaks pidevalt kontrollida ning tekkinud muutused
registreeritaks.
- Stalevo võib põhjustada ortostaatilist hüpotensiooni, mistõttu ravimit tuleks annustada
ettevaatlikult patsientidele, kes tarvitavad teisi ortostaatilist vererõhu langust põhjustada võivaid
preparaate.
- Entakapooni koos levodopaga on seostatud unisuse ja äkiliste uneepisoodidega Parkinsoni tõbe
põdevatel patsientidel ning seega tuleks olla ettevaatlik autot juhtides ja masinatega töötades (vt
ka lõik 4.7).
- Kliiniliste uuringute põhjal soovimatud dopamiinergilised toimed (düskineesia) avaldusid
sagedamini patsientidel, kes said entakapooni ja dopamiiniagoniste (nt bromokrüptiin),
selegiliini või amantidiini võrreldes nende patsientidega, kes said samas kombinatsioonis
platseebot. Seega võib osutuda vajalikuks korrigeerida teiste parkinsonismi vastaste preparaatide
annuseid, kui ravi Stalevo’ga määratakse patsiendile, kes varem ei saanud entakapooni.
- Rasketele düskineesiate või maliigse neuroleptilise sündroomi puhul sekundaarselt tekkivat
rabdomüolüüsi esineb Parkinsoni tõve põdevatel patsientidel harva. Ent patsiente tuleks peale
igasugust äkilist levodopa annuse muutmist või ravimi ärajätmist hoolikalt jälgida, seda eriti
patsientide puhul, kes saavad lisaks raviks ka neuroleptikume. Maliigset neuroleptilist
sündroomi, sealhulgas rabdomüolüüsi ja hüpertermiat, iseloomustavad motoorika sümptomid
(lihasrigiidsus, müokloonus, treemor), vaimse seisundi muutused (nt agitatsioon, segasus,
kooma), hüpertermia, autonoomse närvisüsteemi talitlushäired (tahhükardia, ebastabiilne
vererõhk) ja tõusnud seerumi kreatiniinfosfokinaasi väärtus. Individuaalsetel juhtudel võivad
väljenduda ainult mõningad eelpool mainitud süptomid/leiud. Maliigse neuroleptilise sündroomi
ravis on oluline varajane diagnoos. Sellele sündroomile sarnast sündroomi, millega kaasneb
lihasjäikus, kõrgenenud kehatemperatuur, psüühilised häired ja kõrgenenud seerumi
kreatiniinkinaasi väärtuse tõus, on kirjeldatud parkinsonismi vastaste preparaatide võtmise järsul
katkestamisel. Entakapooni järsu ärajätmise kontrollitud uuringute alusel ei ole teada ei maliigse
neuroleptilise sündroomi ega rabdomüolüüsi juhtumeid. Peale entakapooni tutvustamist
ravimiturul on teatatud väga harvadest juhtudest, kus ilmnesid mõned sarnased nähud. Seega
peaks ravimi määrajad olema alati ettevaatlikud, kui asendavad Stalevo levodopa/DDC
inhibiitoriga ilma entakapooni lisamata. Vajadusel tuleks selline raviskeemi korrigeerimine läbi
viia aeglaselt ja näidustuse olemasolul tõsta levodopa annust.
- Üldanesteesias protseduuri läbi viimise eel võib patsient ravi Stalevo’ga jätkata seni, kuni tal on
lubatud juua ja suu kaudu ravimeid võtta. Kui ravi tuleb mingil põhjusel ajutiselt katkestada,
võib ravi Stalevo’ga uuesti alustada samas annuses niipea, kui on võimalik ravimite
manustamine suukaudselt.
- Pikaajalise ravi korral Stalevo’ga on soovitatav perioodiliselt kontrollida maksa-, vereloome-,
kardiovaskulaar- ja neerufunktsiooni.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Muud parkinsonismi vastased ravimpreparaadid. Tänapäevani ei ole leitud ühtegi koostoimet, mis
takistaks teiste standardsete parkinsonismi vastaste ravimpreparaatide kasutamist koos Stalevoga.
Entakapoon suurtes annustes võib mõjutada karbidopa imendumist, kuigi ei ole leitud ühtegi
vastastikust mõju soovitatud raviskeemi korral (200 mg entakapooni kuni 10 korda päevas). Uuritud
on ka entakapooni ja selegiliini vastastikust toimet korduvate annustega uuringus Parkinsoni tõve
haigetel, keda ravitakse levodopa/DDC inhibiitoriga ja ebasoovitavat koosmõju ei ole leitud.
Selegiliini annus ei tohiks ületada 10 mg kasutamisel koos Stalevoga.
Ettevaatlik tuleb olla juhul, kui järgmisi toimeaineid manustatakse koos levodopaga:
Antihüpertensiivsed ained. Ilmneda võib sümptomaatiline asendist sõltuv hüpotensioon, kui levodopa
lisatakse raviskeemi patsientidel, kes tarvitavad juba antihüpertensiivseid ravimeid. Vajalikuks võib
osutuda vererõhku alandavate ravimite annuste korrigeerimine.
Antidepressandid. Harva on teatatud samaaegsel tritsükliliste antidepressantide ja levodopa/karbidopa
kasutamisel tekkinud võimalikest reaktsioonidest nagu hüpertensioon ja düskineesia. Vastastikuseid
koostoimeid entakapooni ja imipramiini ning entakapooni ja moklobemiidi vahel on uuritud tervetel
vabatahtlikel läbi viidud uuringus, mille vältel manustati ühekordne ravimiannus. Farmakodünaamilisi
kõrvaltoimeid uuringu põhjal ei täheldatud. Märkimisväärset hulka Parkinsoni tõbe põdevaid haigeid
on ravitud kombinatsiooniga levodopa+karbidopa+entakapoon koos mitme muu toimeainega,
sealhulgas MAO-A inhibiitorid, tritsüklilised antidepressandid, noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorid
nagu desipramiin, maprotiliin ja venlafaksiin ning ravimpreparaatidega, mis metaboliseeritakse
COMT poolt (nt katehoolsed ühendid, paroksetiin). Farmakodünaamilisi ebasoovitavaid koostoimeid
sel juhul ei täheldatud. Ent siiski tuleks olla ettevaatlik, kasutades neid aineid koos Stalevoga (vt ka
lõik 4.3 ja 4.4).
Muud toimeained. Dopamiinretseptorite antagonistid (nt mõned antipsühhootikumid ja
antiemeetikumid), fenütoiin ja papaveriin võivad levodopa terapeutilist efekti vähendada. Patsiente,
kes tarvitavad neid ravimeid koos Stalevoga, tuleks hoolikalt jälgida võimaliku ravitoime vähenemise
osas.
Tingituna entakapooni afiinsusest tsütokroom P450 2C9 suhtes in vitro (vt lõik 5.2), on võimalik, et
Stalevo võib takistada sellest isoensüümist sõltuvate toimeainete (näiteks S-varfariin) metabolismi.
Tervetel vabatahtlikel läbi viidud uuringus ei mõjutanud entakapoon S-varfariini plasmasisaldust, ent
samaaegselt R-varfariini AUC (kontsentratsioonikõvera alune pindala) suurenes keskmiselt 18% võtta
[CI90 11...26 %]. INRi väärtused tõusid keskmiselt 13% võrra [CI90 6...19 %]. Seetõttu on INRi
väärtuste kontroll näidustatud patsientide puhul, kes saavad lisaks Stalevole ka varfariinravi.
Muud koostoime variandid. Et levodopa “võistleb” teatud aminohapetega, võib Stalevo imendumine
olla vähenenud mõnedel kõrge proteiinisisaldusega dieedil olevatel patsientidel.
Levodopa ja entakapoon võivad moodustada seedetraktis rauaioonidega kelaate. Seetõttu tuleb Stalevo
ja rauapreparaatide manustamisel hoida ajavahet 2...3 tundi (vt lõik 4.8).
Stalevot võib määrata Parkinsoni tõbe põdevatele patsientidele, kes tarvitavad
püridoksiinhüdrokloriidi (vitamiin B6) sisaldavaid vitamiine.
In vitro andmed: Entakapoon seostub inimese albumiiniga II sidumiskohas, kus samuti seostuvad
mitmed teised ravimpreparaadid, sealhulgas diasepaam ja ibuprofeen. In vitro uuringute kohaselt ei ole
täheldatud märkimisväärset asendust ravimite terapeutilistes annustes. Praeguseni ei ole sellisest
koosmõjust teatatud.
4.6 Rasedus ja imetamine
Levodopa/karbidopa/entakapooni kombinatsiooni kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid.
Loomkatsed on näidanud eraldi ühendite kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik
risk inimesele ei ole teada ja seetõttu ei tohiks Stalevo’t raseduse ajal tarvitada välja arvatud juhul, kui
kasu emale ületab võimalikud ohud lootele.
Levodopa eritub inimese rinnapiima. On tõendeid, et laktatsioon on ravi ajal levodopaga maha
surutud. Karbidopa ja entakapoon eritusid rinnapiima loomadel, ent on teadmata, kas nad erituvad ka
inimese rinnapiima. Levodopa, karbidopa ja entakapooni ohutus imikule on teadmata ja seetõttu ei
tohiks ema ravi ajal Stalevo’ga last imetada.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Levodopa, karbidopa ja entakapoon koos tarvitatuna võivad põhjustada pearinglust ja sümptomaatilist
tasakaaluhäiret ning seetõttu tuleb suhtuda ettevaatusega autot juhtimisse või masinatega töötamisse.
Stalevo’t saavaid patsiente, kellel esineb unisust ja/või äkilisi uneepisoode, tuleb instrueerida, et nad
hoiduksid autojuhtimisest ja muudest tähelepanu nõudvatest tegevustest ajani, kui sellised episoodid
on kadunud (vt ka lõik 4.4). Tähelepanuhäire võib seada ohtu neid ennast või teisi kõrvalolijaid ning
põhjustada raskeid vigastusi või isegi surma.
4.8 Kõrvaltoimed
Järgnev peatükk kirjeldab kõrvaltoimeid levodopa/karbidopa kasutamisel ja entakapooni kasutamisel
kombinatsioonis levodopa/DDC inhibiitoritega.
Levodopa/karbidopa
Sageli levodopa/karbidopa kasutamisel ilmnevad kõrvaltoimed on seotud dopamiini tsentraalse
neurofarmakoloogilise toimega. Neid toimeid saab tavaliselt vähendada levodopa doosi alandamisega.
Põhilised kõrvalnähud on düskineesiad, sealhulgas koreataolised, düstoonilised ja teised tahtmatud
liigutused. Lihastõmblusi ja blefarospasmi võib pidada varasteks sümptomiteks, mis annavad alust
mõelda levodopa doosi vähendamisele. Iiveldus, mis on samuti seotud kesknärvisüsteemi
dopamiinergilise aktiivsuse suurenemisega, on tavaline soovimatu levodopa/karbidopa kõrvaltoime.
Teised levodopa/karbidopaga seotud kõrvaltoimed on muutused psüühikas, sealhulgas paranoiline
mõttelaad ja psühhootilised episoodid; depression enesetapumõtetega või ilma ning kognitiivne häire.
Entakapooni lisamine levodopa/DDC inhibiitorravile (karbidopa või benserasiid), näiteks ravi
alustamine Stalevo’ga entakapooni varem mittesaanud patsiendil, võib mõnda neist psüühikahäiretest
süvendada.
Harva esinevad levodopa/karbidopa ravi kõrvaltoimed on südame arütmia ja/või palpitatsioonid,
ortostaatilised hüpotensiivsed episoodid, bradükineetilised episoodid (“on-off” fenomen), anoreksia,
oksendamine, pearinglus ja uimasus.
Seedetrakti verejooks, duodenaalhaavandi kujunemine, hüpertensioon, flebiit, leukopeenia,
hemolüütiline ja mittehemolüütiline aneemia, trombotsütopeenia, agranulotsütoos, valu rinnus,
düspnoe ja paresteesia ilmnevad levodopa/karbidopa ravi puhul harva.
Krampe on levodopa/karbidopa ravi korral esinenud harva, siiski ei ole kindlaks tehtud põhjuslikku
seost.
Teiste kõrvaltoimete hulka, millest on levodopa puhul teatatud ja mis võivad seetõttu olla ka Stalevo
kõrvaltoimed, kuuluvad:
Ainevahetus- ja toitumishäired: kaalu tõus või langus, tursed.
Psühhiaatrilised häired: segasusseisund, unetus, luupainajad, hallutsinatsioonid, meelepetted, ärevus,
rahutus, eufooria.
Närvisüsteemi häired: ataksia, tuimus, suurenenud käte treemor, lihastõmblused, lihaste krambid,
trismus, latentse Horneri sündroomi aktiveerumine. Soovimatuteks toimeteks võivad olla samuti
kukkumine ja häired kõnnakus.
Silmakahjustused: diploopia, ähmane nägemine, laienenud pupillid, okulogüürilised kriisid.
Seedetrakti häired: suukuivus, maitse muutused, suurenenud süljeeritus, düsfaagia, hammaste
krigistamine, luksumine, kõhuvalu, kõhukinnisus, kõhulahtisus, kõhupuhitus, põletustunne keelel.
Naha ja nahaaluskoe kahjustused: punastamine, suurenenud higistamine, tume higi, nahalööve, juuste
väljalangemine.
Neerude ja kuseteede häired: kusepeetus, inkontinents, tume uriin, priapism.
Muud: nõrkus, minestustunne, väsimus, peavalu, norskamine, halb enesetunne, kuumad hood, erutus,
kummalised hingamisjoonised, maliigne neuroleptiline sündroom, maliigne melanoom.
Entakapoon
Kõige sagedasem entakapooni poolt tekitatud kõrvaltoime on seotud dopamiinergilise aktiivsuse
tõusuga ja ilmneb kõige sagedamini ravi alguses. Levodopa annuse alandamine vähendab nende
reaktsioonide raskust ja sagedust. Teine suurem klass kõrvaltoimeid on seedetrakti sümptomid,
sealhulgas iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, kõhukinnisus ja kõhulahtisus. Uriini värvus võib
entakapooni kasutamisel muutuda punakaspruuniks, ent see on kahjutu nähtus.
Tabelis 1 välja toodud järgnevad kõrvaltoimed on kogutud kokku nii kliinilistest
entakapooniuuringutest kui ka ravimiturul tutvustamise järgsest informatsioonist ravimkombinatsiooni
levodopa/DDC inhibiitorite kohta.
Tabel 1. Kõrvaltoimed
Psühhiaatrilised haired
Sage: Unetus, hallutsinatsioonid, segasus, paranoia.
Väga harv: Ärevus.
Närvisüsteemi häired
Väga sage: Düskineesia.
Sage: Parkinsoni tõve ägenemine, pearinglus, düstoonia, hüperkineesia.
Seedetrakti häired
Väga sage: Iiveldus.
Sage: Kõhulahtisus, kõhuvalu, suukuivus, kõhukinnisus, oksendamine.
Maksa ja sapiteede häired
Harv: Maksafunktsiooni analüüside tulemuste halvenemine.
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Harv: Erütematoosne või makulopapuloosne lööve.
Väga harv: Urtikaaria.
Kuseteede häired
Väga sage: Uriini värvuse muutus.
Üldised häired
Sage: Väsimus, suurenenud higistamine.
Sekundaarne avaldumine
Sage: Kukkumine.
*Kõrvaltoimed on liigitatud esinemise sageduse järgi, alustades kõige sagedasemasest ja kasutades
järgnevat kokkulepet: väga sage (> 1/10); sage (1> 100, < 1/10); aeg-ajalt (> 1/1000, < 1/100); harv
(>1/10 000, < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), kaasa arvatud üksikud teated.
Teatatud on isoleeritud kolestaasi tunnustega hepatiidi juhtudest.
Entakapooni koos levodopaga on seostatud üksikute juhtudega, mille puhul on kirjeldatud liigset
päevast unisust ja äkilisi uneepisoode.
Laboratoorsed analüüsid
Teatatud on järgnevatest levodopa/karbidopa ravi aja võetud laboratoorsete analüüside
kõrvalekalletest ja neid peaks seetõttu Stalevo määramisel arvestama .
Üldiselt on vere uurea lämmastiku, kreatiniini ja kusihappe tase madalam levodopa/karbidopa
manustamise ajal kui ainult levodopa manustamisel. Lühiajalisteks muutusteks on vereplasma uurea,
AST (s-GOT), ALT (s-GPT), LDH, bilirubiini ja aluselise fosfataasi kontsentratsiooni tõus.
Teatatud on ka hemoglobiini ja hematokriti väärtuste langusest, tõusnud veresuhkru tasemest ning
leukotsüütide, bakterite ja erütrotsüütide leiust uriinis.
Nii levodopa üksi kui levodopa/karbidopa koos on andnud positiivse Coombsi testi vastuse, ent
hemolüütiline aneemia esineb äärmiselt harva.
Levodopa/karbidopa võivad põhjustada valepositiivse tulemuse, kui ketoonide määramiseks uriinis
kasutatakse testriba. See reaktsioon ei ole muudetav uriiniproovi keetmisel. Glükoosoksüdaasi
meetodid võivad anda valenegatiivse glükosuuria vastuse.
4.9 Üleannustamine
Üleannustamisest ei ole teatatud.
Akuutse üleannustamise juhul on tegevuskava samasugune kui levodopa üleannustamisel. Püridoksiin
ei ole siiski Stalevo toimete inhibeerimiseks tõhus. Soovitatav on hospitaliseerimine ja rakendada
tuleb üldiseid meetodeid nagu maoloputus koos korduva aktiivsöe manustamisega. See võib
kiirendada entakapooni eliminatsiooni, eriti just selle absorptsiooni/reabsorptsiooni vähendamise
kaudu seedetraktist. Hingamis-, vereringe- ja neerufunktsiooni tuleb hoolikalt jälgida ning vajadusel
neid aegsasti toetada. Alustada tuleb ka patsiendi EKG monitooringuga, sest võimalik on arütmiate
teke. Vajadusel tuleb rakendada sobivat antiarütmilist ravi. Kaaluda tuleb ka võimalust, et patsient on
sisse võtnud ka teisi aktiivseid aineid lisaks Stalevo’le. Dialüüsi efektiivsus üleannustamise ravis on
teadmata.
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: parkinsonismi vastane dopamiinergiline ravimpreparaat.
ATC-kood: N04BA03
Praeguse arusaama järgi on Parkinsoni tõve sümptomid seotud dopamiini vähenemisega otsaju
juttkehas. Dopamiin ei läbi hematoentsefaalbarjääri. Levodopa, dopamiini eellane, läbib
hematoentsefaalbarjääri ja leevendab haiguse sümptomeid. Et levodopa metaboliseerub suures osas
perifeerias, jõuab ainult väike kogus ravimiannusest kesknärvisüsteemi, kui levodopat manustatakse
ilma metaboolsete ensüümide inhibiitoriteta.
Karbidopa ja benserasiid on perifeerse dopamiindekarboksülaasi (DDC) inhibiitorid, mis vähendavad
levodopa perifeerset metabolismi dopamiiniks ja selle tulemusena jääb rohkem dopamiini aju jaoks.
Kui levodopa dekarboksüleerimist vähendada DDC inhibiitori koosmanustamisega, saab kasutada
väiksemat levodopa annust ja sellega vähendada soovimatute kõrvaltoimete (iiveldus)
esinemissagedust.
Dekarboksülaasi pidurdamisega DDC inhibiitori poolt saab COMTst põhiline perifeerne metaboolne
tee, mis katalüüsib levodopa muutumist 3-O-metüüldopaks (3-OMD), võimalikuks kahjulikuks
levodopa ainevahetuse saaduseks. Entakapoon on pöörduv, spetsiifiline ja peamiselt perifeerselt
toimiv COMT inhibiitor, mis on välja töötatud manustamiseks koos levodopaga. Entakapoon
aeglustab levodopa eemaldamist vereringest, mille tulemuseks on levodopa farmakokineetilise profiili
graafikul kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) suurenemine. Tagajärjeks kliinilise vastuse
tugevnemine ja pikenemine igale levodopa annusele.
Stalevo terapeutiliste toimete tõestusmaterjal põhineb kahel III faasi topeltpimedal uuringul, kus
entakapooni või platseebot manustati koos levodopa/DDC inhibiitori iga annusega kokku 376
patsiendile, kellel esinesid Parkinsoni tõbi või toimelõpu fenomeniga fluktuatsioonid. Igapäevaselt
mõõdeti patsientide kodustest päevikutest ON-aega entakapooniga ja entakapoonita. Esimeses
uuringus tõstis entakapoon keskmist igapäevast ON-aega 1 tunni ja 20 minuti (CI 95% 45 min, 1h 56
min) võrra algse seisundiga võrreldes. See vastas 8,3%-lisele tõusule igapäevase ON-aja
proportsioonis. Vastavalt oli vähenenud igapäevane OFF-aeg 24% entakapoonigrupis ja 0%
platseebogrupis. Teises uuringus tõusis keskmine igapäevane ON-aja osa 4,5% (CI 95% 0,93%; 7,97
%) võrreles algse seisundiga, mis tähendab keskmise igapäevase ON-aja suurenemist 35 minuti võrra.
Vastavalt vähenes igapäevane OFF-aeg 18% võrra entakapoonil ja 5% võrra platseebol. Et Stalevo
tablettide toimed on ekvivalentsed entakapooni 200 mg tablettidega, mida manustatakse samaaegselt
ravimiturul saadaolevate standardselt vabanevate karbidopa/levodopa preparaatidega vastavates
annustes, on need uuringute tulemused rakendatavad ka Stalevo toimete kirjeldamiseks.
5.2 Farmakokineetilised omadused
a) Toimeainete üldised tunnused
Imendumine/jaotumine. Levodopa, karbidopa ja entakapooni imendumise osas on isikutevahelised ja -
sisesed variatsioonid märkmisväärsed. Nii levodopa kui entakapoon imenduvad ja elimineeruvad
organismist kiiresti. Karbidopa imendub ja eritub organismist veidi aeglasemalt levodopaga võrreldes.
Kui manustada toimeaineid eraldi teisest kahest toimeainest, on biosaadavus levodopal 15...33%,
karbidopal 40...70% ja entakapoonil 35% pärast 200 mg annuse manustamist suukaudselt.
Neutraalsete aminohapete poolest rikkad toidud võivad pikendada ja vähendada levodopa imendumist.
Toitumine ei mõjuta märkimisväärselt entakapooni imendumist. Nii levodopa jaotusruumala
(0,36...1,6 l/kg) kui entakapooni jaotusruumala (0,27 l/kg) organismis on keskpärane, karbidopa kohta
andmed puuduvad.
Levodopa on seotud plasmavalkudega ainult vähesel määral, umbes 10...30% ja karbidopa umbes 36%
ulatuses, samaaegselt entakapoon on valdavalt seotud plasmavalkudega (u 98%), peamiselt just
plasma albumiiniga. Terapeutilistes kontsentratsioonides ei kõrvalda entakapoon teisi, laialdaselt
plasmavalkudega seotud aktiivseid toimeaineid (nt varfariin, salitsüülhape, fenüülbutasoon või
diasepaam) ja need toimeained ei kõrvalda teda terapeutilistes või kõrgetes kontsentratsioonides
märkimisväärsel hulgal.
Ainevahetus ja eliminatsioon. Levodopa metaboliseeritakse ulatuslikult erinevateks metaboliitideks.
Kõige olulisemateks metabolismiteedeks on dekarboksüleerimine dopa dekarboksülaasi (DDC) poolt
ja O-metüülimine katehhool-O-metüültransferaasi (COMT) poolt.
Karbidopa metaboliseeritakse kaheks peamiseks metaboliidiks, mis erituvad uriini glükuroniidide ja
konjugeerimata ühenditena. Karbidopa muutumatul kujul moodustab 30% uriiniga eritunud aine
koguhulgast.
Entakapoon metaboliseeritakse peaaegu tervenisti enne eritumist uriiniga (10...20%) ja sapiga/roojaga
(80...90%). Põhiline ainevahetusetee on entakapooni ja selle aktiivsete metaboliitide
glükuronidatsioon cis-isomeeriks, mis moodustab peaaegu 5% plasma koguhulgast.
Kogukliirens levodopal jääb vahemikku 0,55...1,38 l/kg/h ja entakapoonil ulatub vahemikku 0,70
l/kg/h.
Eliminatsiooni poolväärtusaeg levodopal on 0,6...1,3 tundi, karbidopal 2–3 tundi ja entakapoonil
0,4...0,7 tundi. Neid kõiki manustati seejuures eraldi.
Lühikese eliminatsiooni poolväärtusaja tõttu ei ole ilmnenud tõepärast levodopa ja entakapooni
akumulatsiooni korduvate annuste manustamisel.
In vitro inimese maksa mikrosomaalsetel preparaatidel läbi viidud uuringute andmed viitavad
entakapooni võimele pärssida tsükroom P450 (IC50 ~ 4 µm). Teist tüüpi P450 isoensüümide
(CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ja CYP2C19) puhul oli entakapoon pärssimisvõime
vähene või olematu (vt 4.5. Koostoimed ravimitega ja teised koostoimed).
b) Patsientide eripärad
Eakad patsiendid. Kui levodopat manustada ilma karbidopa ja entakapoonita, siis levodopa
imendumine on eakatel suurem ja eliminatsioon aeglasem noorema vanusegrupiga võrreldes. Kuid
siiski on peale kombinatsiooni levodopa/karbidopa manustamist levodopa imendumine sarnane nii
vanuritel kui noorematel, ent AUC on ikkagi 1,5 korda suurem eakatel ja seda east sõltuva vähenenud
DDC aktiivsuse ja madalama kliirensi tõttu. Nooremate (45...64 eluaastat) ja eakate (65...75 eluaastat)
patsientide karbidopa ja entakapooni AUCde vahel ei ole märkimisväärseid erinevusi.
Sugu. Levodopa biosaadavus on naistel võrreldes meestega märkimisväärselt kõrgem. Stalevo
farmakokineetilistes uuringutes on levodopa biosaadavus kõrgem naistel, seda peamiselt erinevuse
tõttu kehakaalus, samas puuduvad soolised erinevused karbidopa ja entakapooni puhul.
Maksakahjustus. Entakapooni metabolism on aeglustunud patsientidel, kellel on maksakahjustus
kergest mõõduka astmeni (Child-Pugh klass A ja B). Selle tulemuseks on suurenenud entakapooni
kontsentratsioon plasmas nii imendumise kui eliminatsiooni faasis (vt lõik 4.2 ja 4.3 ). Teatatud ei ole
ühestki põhjalikust karbidopa ja levodopa farmakokineetilisest uuringust maksakahjustusega
patsientidel, kuid siiski on soovitatav ravida Stalevoga ettevaatlikult maksapuudulikkusega patsiente,
kellel maksa kahjustuse aste ulatub kergest keskmise raskusastmeni.
Neerude kahjustus. Neerude kahjustus ei mõjuta entakapooni farmakokineetikat. Teada ei ole ka
põhjalikest levodopa ja karbidopa farmakokineetikat käsitlevatest uuringutest neerupuudulikkusega
patsientidel. Siiski peaks kaalutlema ravimiannuste vahelise perioodi pikendamist dialüüsravi saavate
patsientide puhul (vt lõik 4.2).
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Prekliinilised andmed levodopa, karbidopa ja entakapooni kohta eraldi või kombinatsioonis uurituna ei
näidanud inimestele erilist ohtu. Andmed põhinevad nõuetekohastel farmakoloogilise ohutuse,
korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringutel. Korduvtoksilisuse uuringutes
entakapooniga leiti aneemiat, mis tekkis kõige tõenäolisemalt entakapooni võimest moodustada
rauakelaate. Entakapooni reproduktsioonitoksilisuse uuringutes leiti loote vähenenud kaalu ja pisut
aeglustunud luude arengut küülikutel, keda raviti terapeutilises vahemikus süsteemse ekspositsiooni
tingimustes. Nii levodopa eraldi kui karbidopa ja levodopa kombinatsioon põhjustasid küülikutel
siseelundite ja luustiku väärarenguid.
6.1 Abiainete loetelu
Tableti sisu:
kroskarmelloosnaatrium,
magneesiumstearaat,
maisitärklis,
mannitool (E 421),
povidoon K30 (E 1201).
Tableti kate:
glütserool 85% (E 422),
hüpromelloos,
magneesiumstearaat
polüsorbaat 80,
raudoksiid (punane, E 172),
sukroos,
titaandioksiid (E 171),
raudoksiid (kollane, E 172).
6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav.
6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat.
6.4 Säilitamise eritingimused
Säilitamisel eritingimusi ei ole.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Kõrgtihedast polüetüleenist pudelid polüpropüleenkorgiga.
Pakendi suurused:
10, 30, 100 või 250 tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Kasutamis- ja käsitsemisjuhend
Erinõuded puuduvad.
Müügiloa hoidja:
Orion Corporation
Orionintie 1
FIN-02200 Espoo
Soome
SPC sisestamise kuupäev:
18.02.2005
Küsi apteekrilt