SIMVASTATIN-RATIOPHARM KAETUD TBL 10MG N30

Retseptiravim

1,76 €
Toode on hetkel laost otsas

Piirhind €1.76

Haigekassa 50% soodustusega €1.76

Haigekassa 75% soodustusega €1.76

Haigekassa 90% soodustusega €1.76

Haigekassa 100% soodustusega €1.76


Ava ravimi infoleht

Toimeaine / Koostis
Simvastatinum
Toimeaine kogus
10 MG
Ravimivorm / pakend
TBL
Kogus pakendis
N30

ATC Kood:
C10AA01
INN:
Simvastatinum
Preparaadi Farmakoterapeutiline grupp:
KOLESTEROOLI JA TRIGLÜTSERIIDIDE SISALDUST VÄHENDAVAD AINED

1. Simvastatin-ratiopharm, 10 mg kaetud tabletid
Simvastatin-ratiopharm, 20 mg kaetud tabletid
Simvastatin-ratiopharm, 40 mg kaetud tabletid


2. 1 kaetud tablett sisaldab 10 mg, 20 mg või 40 mg simvastatiini.

3. Kaetud tabletid.

4.1 Näidustused

Hüperlipideemia:
Primaarne hüperkolesteroleemia (tüüp IIa) ja kombineeritud hüperlipideemia (tüüp IIb), mis ei ole allunud muutustele dieedis ja elustiilis.
Märkus. Simvastatiin on näidustatud primaarse hüperkolesteroleemia sh heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia ja homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia või kombineeritud (segatüüpi) hüperlipideemia korral lisaks dieedile kõrgenenud üldkolesterooli, LDL-kolesterooli, Apo B ja triglütseriidide alandamiseks ning HDL-kolesterooli tõstmiseks, kui dieet ja muutused elustiilis pole tulemusi andnud. Simvastatiin vähendab LDL-C/HDL-C ja üldkolesterool/HDL-C suhteid.

Südame isheemiatõbi:
Südame isheemiatõbi, kui kolesterooli sisaldus veres on 5,5 mmol/l või suurem (koronaarsurma ja mittefataalse müokardiinfarkti riski vähendamine; müokardi revaskulariseerimisprotseduuride vajaduse vähendamine; koronaarateroskleroosi progresseerumise aeglustamine, sh uute täielike oklusioonide tekke aeglustamine).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Enne ravi alustamist Simvastatin-ratiopharm® 20 mg kaetud tablettidega peaks patsient alustama sobivat kolesteroolisisaldust vähendavat dieeti ning jätkama dieeti ka ravi ajal.

Hüperlipideemia:
Tavaline algannus on 10 mg ööpäevas, mis manustatakse 1 annusena õhtul. Kerge ja keskmise raskusega hüperkolesteroleemiaga haigetel võib kasutada 5 mg algannust. Annust võib korrigeerida mitte sagedamini kui 4-nädalaste intervallide järel kuni maksimaalse ööpäevase annuseni 80 mg simvastatiini üks kord ööpäevas.

Kui LDL-kolesterooli sisaldus väheneb alla 75 mg/dl (1,94 mmol/l) ja/või üldkolesterooli tase alla 140 mg/dl (3,6 mmol/l), tuleb kaaluda simvastatiini annuse vähendamist.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia:
Kontrollitud kliinilise uuringu tulemustele tuginedes on soovitatav annustamisskeem järgmine: 40 mg õhtuti või 80 mg ööpäevas 3 annuseks jagatuna - 20 mg, 20 mg ja õhtuti 40 mg. Neil patsientidel tuleks simvastatiini kasutada lisaravimina teiste lipiidide sisaldust vähendavate ravivõtete kõrval (nt LDL-aferees) või kui need ei ole võimalikud.

Südame isheemiatõbi:
Südame isheemiatõvega patsientide ravimisel võib algannus olla 20 mg päevas, mis manustatakse 1 annusena õhtul. Annust tuleb vajadusel korrigeerida nagu eespool kirjeldatud (vt Hüperlipideemia).

Kaasnev ravi:
Simvastatiin on efektiivne nii monoteraapiana kui kombinatsioonis sapphapete sekvestrantidega.

Tsüklosporiini, fibraate või niatsiini koos simvastatiiniga kasutavatel patsientidel on maksimaalne soovitatav annus 10 mg ööpäevas, kuna suuremate annuste kasutamisel suureneb oluliselt müopaatia risk. Simvastatiiniga samaaegselt amiodarooni ja verapamiili manustavatel patsientidel ei tohi ületada simvastatiini annust 20 mg ööpäevas (vt 4.4 Hoiatused).

Annustamine neerupuudulikkuse korral:
Kuna simvastatiin eritub neerude kaudu vaid väga väikestes kogustes, ei ole mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel annuse korrigeerimine vajalik.

Raske neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens <30 ml/min) tuleb tõsiselt kaaluda ravimi manustamist annuses üle 10 mg ööpäevas ning vajadusel manustada ettevaatlikult (vt 4.4 Hoiatused).

Simvastatin-ratiopharm® 20 mg kaetud tabletid tuleb alla neelata tervelt (ilma närimata) koos vähese vedelikuga.
Ravimit võib võtta nii täis kui tühja kõhuga.

Ravi kestuse määrab arst individuaalselt.

4.3 Vastunäidustused

- Ülitundlikkus simvastatiini või preparaadi mõne abiaine suhtes.
- Äge maksahaigus või ebaselge püsiv maksaensüümide aktiivsuse tõus plasmas, kolestaas.
- Müopaatia.
- Samaaegne ravi ketokonasooli, itrakonasooli, HIV-proteaasi inhibiitorite, delavirdiini ja mibefradiiliga (vt ka 4.4 Hoiatused, 4.5 Koostoimed).
- Porfüüria.
- Rasedus ja imetamisperiood (vt ka 4.6 Rasedus ja imetamine).
- Viljakas eas naised, kes ei kasuta usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Märkus.
Lastel ei tohi simvastatiini kasutada (vt ka 4.4 Hoiatused).
Sekundaarse hüperkolesteroleemia korral, mis esineb kilpnäärme alatalitluse ja nefrootilise sündroomi korral, tuleb esmalt ravida põhihaigust.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia.
Perekondliku hüperkolesteroleemia homosügootse vormiga patsientidel, kellel puuduvad täielikult LDL-retseptorid, ei too simvastatiinravi suure tõenäosusega kaasa kliinilist kasu.

Hüpertriglütserideemia.
Kuigi simvastatiinil on triglütseriidide sisaldust vähendav toime, ei ole selle kasutamine näidustatud juhul, kui põhiliseks lipiidide ainevahetushäireks on hüpertriglütserideemia (st hüperlipideemia tüübid I, IV ja V).

Hüperlipideemia tüüp III.
Hüperlipideemia tüüp III ravikogemused ei ole piisavad.

Kasutamine lastel.
Lastel ei soovitata simvastatiini kasutada, kuna ravimi ohutus ja efektiivsus ei ole kindlaks tehtud.

Kasutamine eakatel patsientidel.
Kontrollitud kliiniliste uuringute raames simvastatiini saanud üle 65-aastastel patsientidel oli ravimi efektiivsus üld- ja LDL-kolesterooli sisalduse vähendamisel sarnane efektiivsusega ülejäänud patsientidel; ei esinenud kliiniliste või laboratoorsete kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist.

Eakad müokardiinfarkti põdenud patsiendid.
Nende patsientide puhul tuleb enne simvastatiinravi alustamist väga hoolikalt kaaluda kasu ja riski vahekorda, kuna raskete koronaarsündroomide riski olulist vähenemist ei ole oodata enne, kui ravi on kestnud ligikaudu viis aastat.

Müopaatia/rabdomüolüüs.
Simvastatiin ja teised HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid võivad mõnikord põhjustada müopaatiat, mida iseloomustab lihasvalu või -nõrkus ja kreatiinkinaasi (CK) plasmataseme märkimisväärne suurenemine (üle 10 korra normivahemiku ülempiirist). Harva on teatatud rabdomüolüüsist neerupuudulikkusega või ilma sekundaarselt müoglobinuuriale. Skandinaavia simvastatiini elulemuse uuringus täheldati ühte müopaatiajuhtu 1399 patsiendi kohta, kes said 20 mg simvastatiini päevas. Ühtegi juhtu ei täheldatud 822 patsiendi hulgas, kes said 40 mg/päevas keskmiselt 5,4 aasta jooksul.
Kahes kontrollitud 6-kuulises kliinilises uuringus täheldati ühte müopaatiajuhtu 436 patsiendi kohta, kes võtsid 40 mg simvastatiini ja 5 juhtu 699 patsiendi kohta, kes võtsid 80 mg.
Müopaatia tekkeriski suurendab ka teatud ravimite samaaegne kasutamine, mida nimetatud uuringutes leitud müopaatia esinemissagedused adekvaatselt ei kajasta, kuna mõnesid neist ravimitest kasutavaid patsiente uuringusse ei lülitatud.

Ravimite koostoimetest põhjustatud müopaatia.
Müopaatia esinemissagedus ja raskusaste võivad suureneda HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite koosmanustamisel ravimitega, mis ka eraldi manustamisel võivad põhjustada müopaatiat, nagu gemfibrosiil jt fibraadid ning niatsiini (nikotiinhappe) lipiididesisaldust vähendavad annused (³1 g/päevas).
Lisaks suurendab müopaatia tekkeriski HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kõrge tase plasmas.
Simvastatiini ja mitmeid teisi HMG-CoA reduktaasi inhibiitoreid metaboliseerib tsütokroom P450 isoensüüm 3A4 (CYP3A4). Teatud ravimite terapeutilistel annustel on oluline antud ensüümi inhibeeriv toime, mille tulemusena suureneb märkimisväärselt HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite tase plasmas ning seeläbi müopaatia tekkerisk. Nimetatud ravimite hulka kuuluvad immuunsupressandid (sh tsüklosporiin), tetralooli klassi kuuluv kaltsiumikanali blokaator mibefradiil, seenevastased asoolid (itrakonasool ja ketokonasool), makroliidantibiootikumid (erütro- ja klaritromütsiin), HIV proteaasi inhibiitorid, delavirdiin ning antidepressant nefasodoon.
Amiodaroon või verapamiil (kuid mitte teised kaltsiumikanalite blokaatorid), simvastatiini suurte annuste manustamisel (vt 4.4 Koostoimed): käimasolevas kliinilises uuringus tekkis samaaegselt amiodarooni ja 80 mg simvastatiini saanud patsientidel 6%-l müopaatia. Kuna kaltsiumikanalite blokaatoreid on kliinilistes uuringutes samaaegselt simvastatiiniga kasutatud olulisel määral ja eelpool nimetatud teistest ravimitest palju rohkem, võib välja arvutada esinemissageduse: verapamiili ja simvastatiini samaaegselt manustanud 635-st patsiendist neljal kirjeldati müopaatia teket (0,63%). Võrdlusena olgu välja toodud, et samas uuringus tekkis müopaatia diltiaseemi ja simvastatiini manustanud patsientidest kahel 1343-st (0,085%) ja amlodipiini manustanud patsientidest ühel 1046-st (0,096%). Simvastatiini ja mitte ühtegi eelpool nimetatud kaltsiumikanali blokaatorit manustanud patsientidest tekkis müopaatia 21 224 patsiendist 13-l (0,061%).

Müopaatiariski vähendamine.
1. Üldised meetmed
Patsiente tuleb ravi alguses informeerida müopaatia tekke võimalusest ning paluda neil koheselt teatada ebaselge põhjusega lihasvalust, hellustundest või jõuetusest. Kreatiinkinaasi taseme 10-kordne tõus ebaselge lihasvaluga patsiendil viitab müopaatiale. Simvastatiinravi tuleb lõpetada müopaatia diagnoosi või selle kahtluse korral. Ravi kohesel lõpetamisel taandusid enamikel juhtudel lihassümptomid ja kreatiinkinaasi plasmataseme suurenemine.
Rabdomüolüüsiga patsientidest oli paljudel komplitseeritud meditsiiniline anamnees, mõnikord eelnev neerukahjustus, tavaliselt pikaajalise diabeedi tulemusena. Sellistel patsientidel tuleb annuse suurendamisse suhtuda ülima ettevaatusega. Kuna lühiajalisel simvastatiinravi katkestamisel puuduvad teadaolevad tagajärjed, tuleks ravi katkestada mõned päevad enne plaanilisi operatsioone ja muid manipulatsioone, samuti mis tahes ägeda, raske haiguse ilmnemisel või erakorralise operatsiooni vajadusel.

2. Ravimite koostoimetest põhjustatud müopaatia riski vähendamine (vt ülalt).
Koostoimeid omavate ravimite kombineerimisel simvastatiiniga peab ravist oodatav kasu ületama võimalikud riskid ning patsiente tuleb hoolikalt jälgida lihasvalu, lihaste helluse ja nõrkuse osas, eriti esimestel ravikuudel ja kasutatavate ravimite annuse suurendamisel. Ravi ajal soovitatakse perioodiliselt kontrollida kreatiinkinaasi sisaldust plasmas, kuigi jälgimine ei takista müopaatia teket.
Simvastatiini kombineerimist fibraatide või niatsiiniga tuleks vältida, välja arvatud juhul, kui lipiididesisalduse vähendamisest saadav kasu ületab kombinatsioonravi võimalikud riskid. Lühiajalistes kliinilistes uuringutes kombineeriti fibraate või niatsiini simvastatiini väikeste annustega ning müopaatiat ei tekkinud. Nende ravimite kasutamine koos HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega ei vii tavaliselt LDL-kolesterooli sisalduse täiendava vähenemiseni, kuid võimalik on suurem triglütseriidide langus ja HDL-kolesterooli tõus.
Samaaegselt tsüklosporiini, fibraate või niatsiini saavatel patsientidel ei tohi simvastatiini annus ületada 10 mg ööpäevas, kuna müopaatia tekkerisk suureneb suuremate annuste korral.
Amiodarooni või verapamiili manustavatel patsientidel ei tohi ületada simvastatiini ööpäevast annust 20 mg. Tuleb vältida simvastatiini >20 mg annuste ja amiodarooni või verapamiili samaaegset tarvitamist, v.a juhtudel, kui ravist saadav kasu ületab müopaatia tekkeriski.
Ravi ajal süsteemse seenevastase asooli või makroliidantibiootikumiga tuleb kaaluda simvastatiinravi katkestamist.
Vastunäidustatud on simvastatiini kasutamine koos ketokonasooli, itrakonasooli, HIV-proteaasi inhibiitorite, delavirdiini ja mifebradiiliga (vt 4.3 Vastunäidustused). Simvastatiini samaaegne kasutamine koos erütromütsiini, klaritromütsiini, telitromütsiini, verapamiili või nefasodooniga ei ole soovitatav.
Ravimeid, millel on terapeutilistes annustes tugev CYP3A4 inhibeeriv toime, tohib koos simvastatiiniga manustada ainult juhul, kui kombineeritud ravi kasu ületab võimalikud riskid.
Simvastatiini kasutamisel ajal ei ole soovitatav tarvitada greibimahla (vt 4.5 Koostoimed teiste ravimitega).

Toime maksale.
Väikesel osal täiskasvanud patsientidest, kes said simvastatiini kliiniliste uuringute käigus, on täheldatud maksaensüümide aktiivsuse püsivat suurenemist (üle 3 korra normivahemiku ülempiirist). Ravi katkestamise järgselt normaliseerusid transaminaaside väärtused aeglaselt. Maksaensüümide aktiivsuse suurenemisega ei kaasnenud ikterust ega muid kliinilisi sümptomeid. Ülitundlikkust ei esinenud. Mõnel neist patsientidest oli maksafunktsiooni häireid juba enne simvastatiinravi algust ja/või nad tarvitasid rohkelt alkoholi.
Kahes kontrollitud kliinilises uuringus, kus osales 1105 patsienti, oli ravimi kasutamisest tingitud maksaensüümide aktiivsuse suurenemise esinemissagedus 0,7% 40 mg annuse ja 1,8% 80 mg annuse puhul.
Maksafunktsiooni testid soovitatakse teha kõigil patsientidel enne ravi algust ning perioodiliste intervallide järel (nt iga 6 kuu tagant) esimesel raviaastal ja kuni 1 aasta pärast viimast annuse suurendamist. Patsiente, kes saavad 80 mg annuseid, tuleb kontrollida iga 3 kuu järel. Erilist tähelepanu tuleb pöörata patsientidele, kellel tekib transaminaaside aktiivsuse suurenemine ravi ajal; nendel patsientidel tuleb teste korrata kohe ja seejärel suurema sagedusega. Kui transaminaaside aktiivsus suureneb progresseeruvalt (eriti kui tõus on üle 3 korra normist kõrgem ja püsiv), tuleb ravim ära jätta.
Kui patsient tarvitab rohkelt alkoholi ja/või tal on varem esinenud maksahaigus, tuleb ravimit ordineerida eriti ettevaatlikult. Äge maksahaigus ja maksaensüümide aktiivsuse ebaselge põhjusega suurenemine on simvastatiinravi vastunäidustusteks. Simvastatiinravi ajal on täheldatud transaminaaside aktiivsuse mõõdukat suurenemist (alla 3 korra normist). Need kõrvalekalded ilmnesid varsti pärast ravi alustamist ning olid sageli mööduvad ega põhjustanud sümptomeid; ravi katkestamine ei olnud vajalik.
Toime silmadele.
Ilma ravimite kasutamiseta suureneb katarakti esinemissagedus aja jooksul eeldatavasti vananemise tulemusena. Kliiniliste uuringute kaugtulemused ei näita, et simvastatiinil oleks ebasoovitav toime silmaläätsele.
Koertel teostatud uuringus, kus kasutatav simvastatiini annus oli 50 mg/kg (üle 30 korra suurem maksimaalsest terapeutilisest annusest inimestel), oli katarakti esinemissagedus madal (10%, vt 5.3 Prekliinilised ohutusandmed).
Märkus.
Simvastatin-ratiopharmÒ 20 mg kaetud tabletid sisaldavad laktoosi. Seda ravimit ei tohi kasutada harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasipuuduse või glükoosi-galaktoosi imendumishäiretega patsiendid.


4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Gemfibrosiil ja teised fibraadid, niatsiini (nikotiinhappe) vereplasma lipiididesisaldust vähendavad annused (=1 g/ööpäevas).
Simvastatiini kasutamisel koos ülalnimetatud ravimitega suureneb müopaatia tekkerisk, seetõttu tuleks nende samaaegsest kasutamisest hoiduda. Fibraatide ja simvastatiini samaaegne kasutamine ei ole soovitatav (vt 4.4 Hoiatused).

Koostoime tsütokroom P450 3A4-ga.
Simvastatiin on tsütokroom P450 3A4 substraadiks. Tsütokroom P450 3A4 tugevad inhibiitorid võivad simvastatiinravi käigus HMG CoA reduktaasi inhibeeriva aktiivsuse suurendamise teel vereplasmas suurendada müopaatia tekkeriski. Nimetatud tsütokroom P450 3A4 inhibiitorite hulka kuuluvad näiteks tsüklosporiin, itrakonasool, ketokonasool, erütromütsiin, klaritromütsiin, telitromütsiin, HIV-proteaasi inhibiitorid ja nefasodoon.
Simvastatiini kombineerimine ketokonasooli, itrakonasooli, HIV-proteaasi inhibiitorite, delavirdiini ja mibefradiiliga on vastunäidustatud. Simvastatiini kombineerimisse nefasodooni, verapamiili, erütromütsiini, klaritromütsiini või telitromütsiiniga tuleb suhtuda ettevaatusega (vt 4.3 Vastunäidustused ja 4.4 Hoiatused).
Greibimahl sisaldab ühte või mitut koostisosist, mis võivad inhibeerida tsütokroom P450 3A4 ja sel teel suurendada tsütokroom P450 3A4 poolt metaboliseeritavate ravimite kontsentratsiooni vereplasmas. Simvastatiinravi ajal ei ole seetõttu soovitatav greibimahla tarvitada.
Simvastatiin ise ei oma tsütokroom P450 3A4 suhtes mingit inhibeerivat toimet. Seetõttu ei peaks simvastatiin tsütokroom P450 3A4 poolt metaboliseeritavate ravimite plasmakontsentratsiooni mõjutama.
Digoksiin.
Simvastatiini ja digoksiini koosmanustamine viis nende ravimite plasmakontsentratsiooni mõningase suurenemiseni (alla 0,3 ng/ml), võrreldes platseebo ja digoksiini samaaegse manustamisega.

Kumariini derivaadid.
2 kliinilises uuringus (üks tervetel vabatahtlikel ja teine hüperkolesteroleemiaga patsientidel) viis 20…40 mg simvastatiini manustamine päevas kumariinantikoagulantide toime mõõduka tugevnemiseni: protrombiiniaeg (INR) pikenes vabatahtlikel algväärtusest 1,7 1,8-ni ning haigetel 2,6-st 3,4-ni. Kumariinantikoagulante saavatel patsientidel tuleb protrombiiniaega mõõta enne simvastatiinravi alustamist ja varases raviperioodis piisava sagedusega. Pärast stabiilse protrombiiniaja dokumenteerimist võib seda edaspidi mõõta kumariinantikoagulante saavale patsiendile soovitatud tavaliste intervallidega. Simvastatiini annuse muutmisel tuleb sama protseduuri korrata. Patsientidel, kes antikoagulantravi ei saa, ei ole simvastatiinravi olnud seotud verejooksu või protrombiiniaja muutustega.

Amiodaroon või verapamiil:
Müopaatia/rabdomüolüüsi tekkerisk tõuseb samaaegsel amiodarooni või verapamiili manustamisel, kuid mitte teiste kaltsiumikanali blokaatorite manustamisel (vt 4.4 Hoiatused).

Muu kaasnev ravi.
Kliinilistes uuringutes kasutati simvastatiini koos AKE inhibiitorite, beeta-blokaatorite, kaltsiumiantagonistide, diureetikumide ja mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega, ilma et oleks täheldatud kliiniliselt olulisi koostoimeid.

4.6 Rasedus ja imetamine

Rasedus.
Simvastatiinravi on raseduse ajal vastunäidustatud, kuna kolesterool ja teised kolesterooli sünteesi vaheproduktid on vajalikud loote arenguks, sh steroidide ja rakumembraanide sünteesiks.

Ateroskleroos on krooniline protsess ning lipiidide sisaldust vähendavate ravimite kasutamise ajutine lõpetamine raseduse ajal ei mõjuta kuigi tõenäoliselt primaarse hüperkolesteroleemia pikaajalise ravi kaugtulemust.

On andmeid kaasasündinud väärarengute esinemisest vastsündinutel, kelle emasid raviti raseduse ajal HMG-CoA inhibiitoritega.

Ülevaates, kus hinnati prospektiivselt umbes 100 naist, kes olid raseduse ajal kasutanud simvastatiini või struktuurilt sarnaseid HMG-CoA reduktaasi inhibiitoreid, ei olnud kaasasündinud väärarengute, iseeneslike abortide ja surnultsündide esinemissagedus suurem kui üldpopulatsioonis. Kuna simvastatiinravi ohutus raseduse ajal ei ole lõplikult tõestatud, tuleb simvastatiini kasutamine raseduse selgumisel koheselt katkestada.

Fertiilses eas naised.
Simvastatiini tohib fertiilses eas naistele manustada ainult juhul, kui nad kasutavad usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid. Kui patsient rasestub simvastatiini kasutamise ajal, tuleb ravi lõpetada ning informeerida patsienti võimalikust lootele põhjustatud kahjust.

Imetamine.
Ei ole teada, kas simvastatiin või tema metaboliidid erituvad rinnapiima. Kuna paljud ravimid erituvad rinnapiima ja võivad imikul põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid, ei tohi simvastatiinravi ajal last rinnaga toita.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Simvastatiinil puudub märkimisväärne toime autojuhtimise ja masinatega töötamise võimele. Ettevaatus on vajalik mõnede kõrvaltoimete tekkimisel (nt pearinglus).

4.8 Kõrvaltoimed

Vereloomehäired:
Vahetevahel (0,1…1%): aneemia.
Harva (0,01…0,1%): leukopeenia.

Psüühikahäired:
Harva (0,01…0,1%): depressioon.

Närvisüsteemi häired:
Vahetevahel (0,1…1%): paresteesia, perifeerne neuropaatia.

Nägemishäired:
Vahetevahel (0,1…1%): ähmane nägemine.

Seedetrakti häired:
Sageli (> 1%): kõhuvalu, kõhukinnisus, kõhupuhitus.
Vahetevahel (0,1…1%): iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, düspepsia, kõrvetised, pankreatiit.

Maksa ja sapiteede häired:
Harva (0,01…0,1%): hepatiit, ikterus.

Nahk ja nahaaluskude:
Vahetevahel (0,1…1%): nahalööbed, sügelus, alopeetsia.
Harva (0,01…0,1%): multiformne erüteem, Stevens-Johnsoni sündroom, purpur.

Skeleti-lihassüsteemi ja sidekoe häired:
Vahetevahel (0,1…1%): lihaskrambid, asteenia.
Harva (0,01…0,1%): müopaatia, mida iseloomustab lihasvalu ja -nõrkus, rabdomüolüüs.

Muud kõrvaltoimed:
Vahetevahel (0,1…1%): peavalu, pearinglus, unetus, väsimus.
Harva (0,01…0,1%): mööduv arteriaalne hüpotensioon, erektsioonihäired.

Ülitundlikkusreaktsioonid:
Harva on tekkinud väljendunud ülitundlikkussündroom, mille puhul võivad esineda angioödeem, luupusesarnane sündroom, reumaatiline polümüalgia, vaskuliit, trombotsütopeenia, eosinofiilia, settereaktsiooni kiirenemine, artriit, artralgia, urtikaaria, valgustundlikkus, palavik, näo punetus, düspnoe ja halb enesetunne.

Muutused laboratoorsete analüüside tulemustes:
Olulist püsivat transaminaaside aktiivsuse suurenemist plasmas on esinenud harva. Kirjeldatud on alkaalse fosfataasi, gamma-glutamüültranspeptidaasi ja bilirubiini taseme tõusu.
Kõrvalekalded maksafunktsiooni testides on tavaliselt olnud kerged ja mööduvad. On esinenud skeletilihastest pärinevast kreatiinkinaasi fraktsioonist tingitud kreatiinkinaasi sisalduse suurenemist vereseerumis (vt 4.4 Hoiatused).

Kliinilistes uuringutes täheldati olulist vere kreatiinkinaasi aktiivsuse suurenemist (>10 korda üle normi ülemise piiri) 0,2%-l patsientidest, kes said simvastatiini ööpäevases annuses 40 mg, ning 1,1%-l patsientidest, kes said simvastatiini 80 mg ööpäevas.
Märkimisväärset (>3 korda üle normi ülemise piiri) ja püsivat transaminaaside aktiivsuse suurenemist veres täheldati vähem kui 1%-l patsientidest, kes said ööpäevas kuni 40 mg simvastatiini ja 1,8%-l patsientidest, keda raviti 80 mg-se simvastatiini ööpäevase annusega.

4.9 Üleannustamine

Kirjeldatud on üksikuid mürgistusjuhtusid. Maksimaalne manustatud annus oli 450 mg. Ühelgi patsiendil ei esinenud mingeid spetsiifilisi sümptomeid ja kõik haiged paranesid jääknähtudeta. Üleannustamise korral rakendada sümptomaatilist ravi ja jälgida maksafunktsiooni.
Simvastatiin ei ole dialüüsitav.

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: HMG CoA reduktaasi inhibiitor/ lipiidide sisaldust vähendav ravim;
ATC-kood: C10AA01

Simvastatiin on Aspergillus terreus'e fermentatsiooniprodukti sünteetiline derivaat, millel on kolesteroolisisaldust vähendav toime.
Suukaudsel manustamisel hüdrolüüsitakse inaktiivne laktoon simvastatiin vastavaks ß-hüdroksühappeks. See on põhiline metaboliit ja 3-hüdroksü-3-metüülglutarüül- koensüüm A (HMG-CoA) reduktaasi inhibiitor. HMG-CoA reduktaas on ensüüm, mis katalüüsib kolesterooli sünteesi varast ja kiirust limiteerivat staadiumi.
Kolesterooli sünteesi "reguleeriva" ensüümi pärssimine simvastatiini poolt viib rakusisese kolesteroolisisalduse vähenemiseni. See teavitab rakku, et vaskulaarsüsteemis LDLi kujul ringlev kolesterool tuleb tuua rakku, kasutades spetsiaalset transportsüsteemi rakumembraanis - LDL-retseptoreid.
Geeniinduktsioon on vastutav LDL-retseptorite resünteesi suurenemise eest, mis võimaldab tsirkuleeriva LDLi suuremat sidumist raku poolt.
Simvastatiin vähendab nii normaalset kui kõrgenenud kolesteroolitaset. LDL moodustub VLDList ja see kataboliseeritakse peamiselt spetsiifiliste LDL-retseptorite kaudu.
Simvastatiini LDLi plasmataset vähendava toime mehhanism seisneb arvatavasti nii VLDL-kolesterooli kontsentratsiooni vähendamises kui LDL-retseptorite indutseerimises, mis viib LDL-kolesterooli produktsiooni vähenemise ja samuti katabolismi suurenemiseni. Simvastatiinravi ajal väheneb oluliselt ka apolipoproteiin B kontsentratsioon. Kuna iga LDL partikkel sisaldab vaid ühte apolipoproteiin B molekuli ja apolipoproteiin B-d sisaldub vähe ka teistes lipoproteiinides, võib eeldada, et simvastatiin ei vähenda mitte ainult LDLi kolesteroolisisaldust, vaid ka LDLi enda hulka. Simvastatiin põhjustab HDL-kolesterooli mõõdukat tõusu ja plasma triglütseriidide langust. Koos viivad need muutused üldkolesterooli ja HDL-kolesterooli ning LDL- ja HDL-kolesterooli suhte vähenemiseni.
Simvastatiin on HMG-CoA reduktaasi spetsiifiline inhibiitor. HMG-CoA reduktaas on ensüüm, mis katalüüsib HMG-CoA muutumist mevalonaadiks. Simvastatiini terapeutilised annused ei blokeeri täielikult HMG-CoA konversiooni mevaloonhappeks, seega on organismis piisavalt bioloogiliselt aktiivset mevaloonhapet. Kuna HMG-CoA muutumine mevalonaadiks toimub kolesterooli sünteesi varases staadiumis, ei põhjusta ravi simvastatiiniga eeldatavasti potentsiaalselt toksiliste steroidide kuhjumist. Lisaks metaboliseerub HMG-CoA kergesti tagasi atsetüül-CoA-ks, mis osaleb paljudes organismi biosünteesi protsessides.

Kliinilised uuringud.
Kliinilised uuringud on näidanud, et simvastatiinil on väga efektiivne üldkolesterooli, LDL-kolesterooli, triglütseriidide ja VLDL-kolesterooli kontsentratsiooni vähendav toime ja HDL-kolesterooli kontsentratsiooni suurendav toime heterosügootsete perekondliku ja mitteperekondliku hüperkolesteroleemia vormide ja hüperlipideemia segavormide korral. Märgatav ravitoime saabub 2 nädala jooksul ning maksimaalne ravivastus 4…6 nädala jooksul. Ravi lõppedes taastub kolesterooli ja lipiidide ravieelne tase.
Skandinaavia simvastatiini elulemuse uuringus (the Scandinavian Simvastatin Survival Study, 4S) hinnati simvastatiinravi toimet üldisele suremusele (primaarne hindamiskriteerium) 4444 südame isheemiatõvega patsiendil, kellel jäi üldkolesterooli algväärtus vahemikku 5,5...8,0 mmol/l ja triglütseriidide väärtus alla 2,5 mmol/l. Selles mitmekeskuselises, randomiseeritud, platseebokontrolliga topeltpimeuuringus said stenokardia ja/või üle 6 kuu tagasi põetud tüsistumata müokardiinfarktiga patsiendid ravi keskmiselt 5,4 aasta jooksul koos dieedi ja standardraviga, millele lisati simvastatiin annuses 20…40 mg päevas (n=2221) või platseebo (n=2223).
Kogu uuringu kestel vähendas simvastatiin üldkolesterooli, LDL-kolesterooli ja triglütseriidide taset vastavalt 25%, 35% ja 10% ning suurendas HDL-koletserooli taset keskmiselt 8%.
Simvastatiin vähendas üldise suremuse riski 30% (p=0,0003; 182 surma simvastatiinigrupis võrreldes 256 surmaga platseebogrupis) ja koronaarsurma riski 42% (p=0,00001; 111 vs 189). Simvastatiin vähendas ka raskete koronaarsündroomide riski 34% (sekundaarne hindamiskriteerium: koronaarsurm või haiglas diagnoositud või latentne, mittefataalne müokardiinfarkt) (p < 0,00001; 431 patsienti vs 622 patsienti ühe või enama episoodiga). Haiglas diagnoositud müokardiinfarkti risk vähenes 37%. Simvastatiin vähendas müokardi revaskulariseerimisprotseduuride läbiviimise vajadust 37% (kolmandane hindamiskriteerium: aortokoronaarse šundi rajamine või perkutaanne transluminaalne koronaarangioplastika) (p < 0,00001; 252 patsienti vs 383 patsienti). Lisaks vähendas simvastatiin oluliselt fataalsete ja mittefataalsete tserebrovaskulaarsete haiguste riski (insuldid ja transitoorsed isheemilised atakid - 28%) (p=0,033; 75 patsienti vs 102 patsienti).
Mitte-kardiovaskulaarse suremuse osas puudus statistiliselt oluline erinevus kahe grupi vahel. Simvastatiiin vähendas raskete koronaarsündroomide riski ühesugusel määral, hoolimata üld- ja LDL-kolesterooli algväärtustest. Üldise suremuse risk vähenes 27% üle 60-aastastel patsientidel ja 37% alla 60-aastastel patsientidel (p < 0,01 mõlemas vanusegrupis).
Kuna naistel täheldati vaid 53 surmajuhtu, ei olnud võimalik piisavalt hinnata simvastatiini toimet naiste üldisele suremusele. Samas vähendab simvastatiin raskete koronaarsündroomide riski 34% (p=0,012; 60 naist vs 91 naist ühe või enama episoodiga).
Suhkurtõvega patsientidel vähenes raskete koronaarsündroomide risk 55% (p=0,002; 24 patsienti vs 44 patsienti).
Skandinaavia simvastatiini elulemuse uuringus olid ohutust ja talutavust puudutavad andmed võrreldavad simvastatiini- ja platseebogrupis keskmise 5,4-aastase raviperioodi kestel.
Mitmekeskuselises ateroomivastase toime uuringus hinnati simvastatiini toimet koronaarateroskleroosile kvantitatiivse koronaarangiograafia teel südame isheemiatõvega hüperkolesteroleemilistel meestel ja naistel.
Selles randomiseeritud, platseebokontrolliga kliinilises topeltpimeuuringus raviti 404 patsienti, kelle üldkolesterooli väärtused jäid vahemikku 5,5…8 mmol/l ja keskmine LDL-kolesterooli väärtus oli 4,4 mmol/l, nii tavapäraste meetmete kui simvastatiini (20 mg/päevas) või platseeboga. Angiogramme hinnati ravi alguses ning 2 ja 4 aasta möödudes. Kokku 347 patsiendil tehti angiogramm uuringu alguses ja vähemalt üks hilisem angiogramm. Platseebot saanud patsientidel täheldati peaaegu lineaarset koronaarkahjustuste progresseerumist. Simvastatiini kasutanud patsientidel vähenes aga oluliselt kahjustuste progresseerumine, mis väljendus muutustena nii minimaalse (p=0,005) kui keskmise (p=0,026) soonevalendiku läbimõõdu kui stenoosi protsentuaalsete näitajate osas (p=0,003).
Lisaks vähendas simvastatiin oluliselt uute kahjustuste (13% simvastatiinigrupis võrreldes 24% platseebogrupis; p=0,009) ja uute oklusioonide arengut (5% vs 11%; p=0,04).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Simvastatiin on inaktiivne laktoon, mis hüdrolüüsitakse in vivo vastavaks b-hüdroksühappeks L-654.969, mis on tugev HMG-CoA reduktaasi inhibiitor. Farmakokineetilistes uuringutes mõõdeti pärast simvastatiini manustamist b-hüdroksühappe metaboliitide (aktiivsed inhibiitorid) ja hüdrolüüsi järgselt kogu inhibiitorite (aktiivsete ja latentsete inhibiitorite summa) sisaldust plasmas.
Uuringus manustati 14C-märgistatud simvastatiini (100 mg; 20 mCi) kapslite kujul (5x20 mg), misjärel koguti vere-, uriini- ja väljaheiteproovid. 13% radioaktiivsusest leiti uriinis ja 60% väljaheites. Väljaheites olid nii imendunud ravimi metaboliidid, mis eritusid sapi kaudu, kui imendumata ravim.
Alla 0,5% annusest leidus uriinis HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritena. Plasmas moodustasid inhibiitori kontsentratsioonid 14% ja 28% (vastavalt aktiivsed ja kõik inhibiitorid) üldise radioaktiivsuse AUC-st, mis näitab, et enamik keemilisi komponente olid kas inaktiivsed või nõrgad inhibiitorid.
Nii simvastatiin kui L-654.969 seonduvad plasmavalkudega (95%). Simvastatiini põhimetaboliidid inimese plasmas on L-654.969 ja veel 4 aktiivset metaboliiti. Pärast simvastatiini suu kaudu manustamist oli L-654.969 süsteemne biosaadavus alla 5% manustatud annusest. Sarnaselt loomkatsetega (koerad) imendub simvastatiin hästi ja läbib esmase maksapassaaži, mis on ravimi esmane toimekoht, millele järgneb metaboliitide eritumine sapiga. Selle tulemuseks on aktiivse ravimi madal süsteemne biosaadavus. Inimestel jõuab aktiivsete metaboliitide kujul süsteemsesse vereringesse alla 5% manustatud simvastatiiniannusest.
Annuse proportsionaalsuse uuringutes, kus kasutati simvastatiini 5, 10, 20, 60, 90 ja 120 mg annuseid, ei ilmnenud olulisi kõrvalekaldeid inhibiitorite AUC lineaarsusest süsteemses vereringes suurenevate annuste puhul. Simvastatiini manustamisel vahetult enne sööki ei muutunud inhibiitorite sisaldus plasmas.
Simvastatiini ühekordsete ja korduvate annuste farmakokineetiliste uuringute tulemused näitasid, et ravimi korduv manustamine ei vii selle kuhjumiseni organismis.
Kõikides ülaltoodud farmakokineetilistes uuringutes oli inhibiitorite kontsentratsioon maksimaalne 1,3...2,4 tundi pärast manustamist.
Raske neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens <30 ml/min) teostatud uuringus oli simvastatiini ühekordse manustamise järgselt kogu inhibiitorite plasmakontsentratsioon umbes 2 korda kõrgem kui tervetel vabatahtlikel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Äge toksilisus/krooniline toksilisus/subkrooniline toksilisus.
Simvastatiini suukaudne DL50 on hiirtel ligikaudu 3,8 g/kg ja rottidel umbes 5 g/kg kehakaalu kohta. Simvastatiini suurte annuste manustamisel erinevatele loomaliikidele on ilmnenud muutusi mitmetes kudedes. Need muutused ei olnud ettearvamatud, arvestades suuri manustatud annuseid, nende ravimite võimet pärssida mevaloonhappe sünteesi ja sihtmärkensüümi tähtsat rolli tsellulaarse homeostaasi säilitamisel. Nende muutuste hindamiseks läbi viidud arvukate uuringute tulemused näitavad, et tegemist on simvastatiini biokeemilise toime tugevnemisega suurte annuste kasutamisel. Seega on morfoloogilised muutused rottide maksas, soomusepiteeli hüperplaasia hiirtel ja rottidel ning hepatotoksilised toimed küülikutel otseses korrelatsioonis HMG-CoA reduktaasi inhibeerimisega.
Katarakti madalat esinemissagedust on täheldatud suurte annuste kasutamisel koertel. Kuigi puudub kindel seos lipiidide sisalduse vähenemise ja katarakti tekke vahel, on täheldatud järjekindlat seost ravimi kõrge plasmataseme ja katarakti tekke vahel pärast simvastatiini manustamist. Ravimi plasmakontsentratsioon oli koertel, kes said simvastatiini minimaalses kataraktogeenses annuses (50 mg/kg kehakaalu kohta päevas), 21 korda kõrgem kui patsientidel, kes said simvastatiini terapeutilises annuses 0,8 mg/kg kehakaalu kohta.
Simvastatiini saanud koertel täheldati maksaensüümide aktiivsuse suurenemist. Need esinesid kas püsivate madalatasemeliste või mööduvate väljendunud tõusudena umbes 10...40% koertest. Ühelgi transaminaaside aktiivsuse tõusuga koeral ei esinenud haigusnähtusid; hoolimata ravimi pidevast manustamisest ei saavutanud transaminaaside tõus kordagi taset, mida seostatakse maksanekroosiga. Simvastatiini saanud koerte maksas ei esinenud patohistoloogilisi muutusi.
Koertel teostatud kahes uuringus on täheldatud testiste degeneratsiooni. Spetsiaalsed uuringud nende muutuste olemuse täpsemaks määratlemiseks on näidanud, et need ei ole seotud annuse, kolesterooli plasmakontsentratsiooni ega ravi kestusega. Simvastatiini manustamisel annuses 50 mg/kg kehakaalu kohta päevas kuni 2 aasta jooksul puudus toime testistele.
Skeletilihaste nekroosi täheldati rottidel, kes said 90 mg/kg kehakaalu kohta 2 korda päevas, mis ei olnud antud liigi puhul letaalne annus.

Mutageenne ja kantserogeenne potentsiaal.
Läbi on viidud mitmed in vitro ja in vivo genotoksilisuse uuringud (sh mikrobiaalse mutageneesi, imetajaraku mutageneesi, kromosoomiaberratsioonide uuringud). Nende uuringute tulemused ei andnud tõestust koostoimest simvastatiini või L-654.969 ja geneetilise materjali vahel kõrgeimates mittetoksilistes kontsentratsioonides in vitro testsüsteemides või maksimaalsetes talutavates annustes in vivo.
Rottidel ja hiirtel teostatud kantserogeensusuuringutes manustati simvastatiini esialgu annuses 1...25 mg/kg kehakaalu kohta päevas. Hiirtel ei täheldatud raviga seotud kasvajate teket. Follikulaarsete kilpnäärmeadenoomide esinemissageduse statistiliselt olulist (p < 0,05) suurenemist täheldati emastel rottidel, kes said simvastatiini annuses 25 mg/kg kehakaalu kohta päevas (see on 15,5 korda suurem maksimaalsest soovitatavast raviannusest). See healoomuline kasvajavorm esines ainult emastel rottidel. Sarnaseid muutusi ei täheldatud emastel rottidel väiksemate annuste kasutamisel (kuni 5 mg/kg päevas) ega ka isastel rottidel. Need kasvajad peegeldavad kilpnäärmehormooni kliirensi simvastatiini poolt vahendatud suurenemist, mis esineb ainult emastel rottidel. Simvastatiini saanud rottidel ei täheldatud ühegi organsüsteemi kasvajate esinemissageduse statistiliselt olulist suurenemist.
Nendest uuringutest saadud andmed näitasid, et soomusepiteeli hüperplaasiat esines kõigi annuste kasutamisel. Need maolimaskesta muutused piirduvad anatoomiliste struktuuridega, mis inimesel puuduvad. Lisaks sellele puudus toime identsetele rakutüüpidele, mida leidub teistes kudedes (nt söögitoru ja anorektaalne ühenduskoht rottidel, hiirtel ja koertel).
73-nädalane kantserogeensusuuring, mille käigus said hiired simvastatiini annustes kuni 400 mg/kg/päevas (see on 250 korda suurem maksimaalsest inimestele soovitatavast raviannusest 50 kg kehakaalu puhul), näitas hepatotsellulaarsete adenoomide ja kartsinoomide, kopsuadenoomide ja Harderi näärme adenoomide esinemissageduse tõusu. Nii selles kui esialgses 92-nädalases hiirtel teostatud kantserogeensusuuringus puudus annusel 25 mg/kg/päevas (see on 15,5 korda suurem maksimaalsest soovitatavast raviannusest) ebasoodne toime.
Edasise 106-nädalase uuringu tulemused rottidel näitasid, et simvastatiini manustamisel annustes 50...100 mg/kg/päevas (see on 31,3...62,5 korda suurem maksimaalsest soovitatavast raviannusest) puudus raviga seotud hepatotsellulaarsete kasvajate esinemissageduse suurenemine.
Ebasoodsaid toimeid mittepõhjustavaks annuseks jäi 25 mg/kg/päevas, nagu tehti kindlaks esialgses kantserogeensusuuringus. Kirjeldati ka follikulaarsete kilpnäärmeadenoomide esinemissageduse suurenemist. See tähelepanek kinnitab eespool kirjeldatud tulemusi, et tegemist on liigispetsiifilise ravivastusega ja see ei oma tähtsust inimeste puhul.

Reproduktsioonitoksilisus.
Maksimaalsetes talutavates annustes ei põhjustanud simvastatiin rottidel ja küülikutel loote väärarenguid, samuti puudus toime viljakusele, sigimisfunktsioonile ja vastsündinu arengule. Simvastatiini aktiivne vorm b-hüdroksühape L-654.969 põhjustas aga loodetel raviga seotud skeleti väärarenguid. Esines põhjuslik seos HMG-CoA reduktaasi inhibeerimise biokeemilise toimega simvastatiini kaudu. Nende uuringute tulemused näitasid, et HMG-CoA reduktaasi inhibeerimine - arvatavasti mevaloonhappe vähenenud saadavuse tõttu - võib põhjustada loote väärarenguid.


6.1 Abiainete loetelu

Veevaba laktoos, mikrokristalne tselluloos, modifitseeritud maisitärklis, butüülhüdroksüanisool, magneesiumstearaat, talk, hüdroksüpropüültselluloos, metüülhüdroksüpropüültselluloos, titaandioksiid (E 171).

6.2 Sobimatus

Ei ole täheldatud.

6.3 Kõlblikkusaeg

36 kuud.

Pärast pakendile märgitud kõlblikkusaja lõppu mitte kasutada.

6.4 Säilitamise eritingimused

Säilitada originaalpakendis.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Tabletid; 10, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98 või 100 tk pakendis.

6.6 Kasutamis- ja käsitsemisjuhend

Vt 4.2.

Müügiloa hoidja:
ratiopharm GmbH
Graf-Arco-Str. 3
89079 Ulm
Saksamaa

Müügiloa nr:
10 mg: 412503
20 mg: 412603
40 mg: 412403

Esmase müügiloa/müügiloa uuendamise kuupäev:
4. aprill 2003
SPC teksti kaasajastamise kuupäev:
Aprill 2003
SPC sisestamise kuupäev:
16.02.2004
Küsi apteekrilt