ATC Kood:
G03GA05
INN:
Follitropinum alfa
Preparaadi Farmakoterapeutiline grupp:
GONADOTROPIINID JA TEISED OVULATSIOONI STIMULEERIVAD AINED

1. GONAL-F®
Serono

2. Injektsioonisubstants ampullis sisaldab 75 TÜ inimese folliikuleid stimuleerivat hormooni e follitropiin alfat (r-hFSH) (lüofiliseeritud, valge, steriilne ja pürogeenivaba).
Follitropiin alfat toodetakse insenergeneetiliselt saadud hiina hamstrite munasarja rakkudel (CHO) ning tema spetsiifiline aktiivsus on 7000 kuni 14 000 TÜ-FSH/mg. Selline aktiivsuse erinevus on tingitud pigem kasutatud määramismeetodi spetsiifilisuse kõikumisest kui toote varieerumisest.

3. Injektsioonisubstants

Follitropiin alfa (r-hFSH)

INN. Follitropinum alpha

ATC-kood. G03GA05

4. Näidustused. Anovulatsioon (sh polütsüstiliste munasarjade sündroom) naistel, kui ravi klomifeentsitraadiga ei ole tulemusi andnud. Multiiplite folliikulite arenemise indutseerimine patsientidel, kellel viiakse läbi superovulatsiooni seoses kunstliku viljastamise protseduuridega (nt in vitro fertilisatsioon, gameetide munajuhasisene ülekanne ja sügoodi munajuhasisene ülekanne).

Annustamine. GONAL-F on ette nähtud nahaaluseks või lihasesiseseks süstimiseks. Pulbrist ja selleks ette nähtud lahustist tuleb vahetult enne kasutamist valmistada süstelahus. Vältimaks süstelahuse suuri koguseid, võib 1 ml lahustiga lahustada kuni kolme GONAL-F ampulli sisu.
Anovulatsioonist tingitud (sh polütsüstiliste munasarjade sündroom) infertiilsuse ravi naistel, kui ravi klomifeentsitraadiga ei ole andnud tulemusi. GONAL-F ravi eesmärgiks on kasvatada küps Graafi folliikul, millest munarakk vabastatakse hCG manustamise abil. GONAL-Fi võib menstrueerivatele patsientidele manustada igapäevaste süstete kuurina; ravi tuleb alustada menstruatsioonitsükli esimese seitsme päeva jooksul. Ravi tuleb kohandada vastavalt patsiendi individuaalsele vastusele, mida näitavad mõõtmised – folliikuli suuruse ultraheliuuring ja/või östrogeenide sekretsiooni määramine. Tavaliselt kasutatav rezhiim algab 75-150 TÜ FSH-ga ööpäevas ning seda annust võib 7-st või 14-st päevast suurendada või vähendada 37,5 TÜ (kuni 75 TÜ) võrra ööpäevas, kui on vajalik saavutada adekvaatne, ent mitte liiga tugev vastus. Maksimaalne annus ei ületa tavaliselt 225 TÜ ööpäevas. Kui patsiendipoolne vastus ei ole nelja nädala pikkuse ravi järel adekvaatne, tuleb ravikuur katkestada ning järgmine kord tuleb ravi alustada suurema annusega kui ebaõnnestunud tsükli puhul. Kui on saavutatud optimaalne vastus, tuleb ühekordselt lihasesisese süstena manustada 5000 kuni 10 000 TÜ hCG-d 24-48 tundi pärast viimast GONAL-Fi süstimist. Patsiendil on soovitatav olla sugulises vahekorras üks päev pärast hCG manustamist. Kui tekib liiga tugev patsiendipoolne vastus, tuleb ravikuur katkestada ning hCG-d mitte manustada (vt Ettevaatust). Ravikuuri tuleb taas alustada uue menstruatsioonitsükli ajal ning eelmise tsükli aegsetest annustest väiksemate annustega.
Kontrollitav munasarjade hüperstimulatsioon multiiplite folliikulite arenemise indutseerimiseks seoses kunstliku viljastamise protseduuridega: Superovulatsiooni saavutamiseks on vajalik režiim, mille puhul manustatakse 150-225 TÜ GONAL-Fi ööpäevas, alustades tsükli teisel või kolmandal päeval. Ravi jätkatakse täpsustatud annusega (tavaliselt mitte rohkem kui 450 TÜ ööpäevas), kuni saavutatakse vajalik folliikulite areng, mis tehakse kindlaks vereplasma östrogeenide monitoorimise ja/või ultraheliuuringutega. Tavaliselt saavutatakse folliikulite küllaldane areng ravikuuri kümnendaks päevaks (vahemik 5 kuni 20 päeva). Kui küllaldane folliikulite küpsemine on saavutatud, tuleb ühekordselt manustada kuni 10 000 TÜ hCG-d 24 kuni 48 tundi pärast viimast GONAL-Fi süstimist.
Pärssimist gonadotropiine vabastava hormooni (GnRH) agonistiga kasutatakse tänapäeval tavaliselt eesmärgiga pärssida endogeense LH lainelist vabanemist ning LH püsivate väärtuste madalal hoidmiseks. Tavaliselt alustatakse ravikuuri GONAL-Figa umbes kaks nädalat pärast ravi algust GnRH agonistiga. Mõlema preparaadi kasutamist jätkatakse seni, kuni on saavutataud adekvaatne foliikulite areng. Näiteks manustatakse ühe- kuni kahenädalase ravi järel GnRH-ga 225 TÜ GONAL-Fi (naha alla või lihase siseselt) esimesel 7 päeval, seejärel täpsustatakse annust vastavalt munasarjade reaktsioonile.
Üldine kogemus IVF-iga on näidanud, et ravi edukus jääb stabiilseks esimese nelja katse ajal ning seejärel hakkab järk-järgult vähenema.
GONAL-Fi ja uriini FSH-d sisaldavate preparaatide tugevuse võrdväärsust ei ole lõplikult tõestatud. Sellegipoolest näitab GONAL-Fi kliiniline hindamine, et selle preparaadi annused, annustamisskeemid ning ravi hindamine ei tohiks olla erinevad praegusel ajal kasutusel olevate uriini FSH-d sisaldavate preparaatide omadest.

Vastunäidustused. GONAL-F on ohutuse kaalutlustel vastunäidustatud:
– raseduse korral;
– munasarjade laienemise või munasarjatsüsti olemasolu korral, mis ei ole tingitud munasarja polütsüstilisest haigusest;
– teadmata põhjustega günekoloogiliste verejooksude korral;
– munasarjade, emaka või rinnanäärme kartsinoomi korral;
– hüpotaalamuse ja hüpofüüsi kasvajate korral;
– eelneva ülitundlikuse korral menotropiinidele;
GONAL-F on vastunäidustatud sellistel juhtudel, kui efektiivset vastust ei ole võimalik saada:
– primaarne munasarjade puudulikkus;
– suguorganite väärarengud, mis on rasedusega kokkusobimatud;
– emaka fibrinoidsed kasvajad, mis on rasedusega kokkusobimatud.

Ettevaatust! Enne ravi alustamist tuleb kindlaks määrata paari viljatus ja teha uuringud raseduse kindlate ja arvatavate vastunäidustuste suhtes. Kindlasti tuleks patsienti uurida hüpotüreoidismi, neerupealiste koore puudulikkuse, hüperprolaktineemia ning hüpotaalamuse ja hüpofüüsi kasvajate suhtes ning nende olemasolul läbi viia spetsiifiline ravi.
Patsientidel, kellel tekitatakse superovulatsiooni, on suurenenud risk hüperstimulatsiooni arenemiseks, mis väljendub liigses östrogeenses vastuses ja multiipli folliikulite arenemises. Kõigi folliikulite aspireerimine enne ovulatsiooni võib kunstliku viljastamise protseduuride korral enne ovulatsiooni siiski hüper-stimulatsiooni sagedust vähendada.
Munasarjade hüperstimulatsioonisündroom võib olla keeruliseks meditsiiniliseks probleemiks, mida iseloomustavad suured munasarjatsüstid, kalduvusega ruptureerumisele. Liigne munasarjade stimulatsioon ei põhjusta tavaliselt raskeid kõrvaltoimeid, välja arvatud juhtudel, kui samaaegselt manustatakse ovulatsiooni indutseerimiseks hCG-d. Sellistel juhtudel on arukas hCG-d mitte manustada ning Enne stimuleeriva ravi alustamist ning selle käigus on soovitatav hoolikas munasarjade reaktsiooni hindamine ultrahelimeetodil, seda eriti polütsüstiliste munasarjadega naistel. Kunstliku viljastamise käigus kujunevate mitmikraseduste arv on sõltuvuses siirdatud ootsüütide/embrüote arvust. Ovulatsiooni indutseerimise korral on patsientidel mitmikraseduste ja -sündide sagedus suurem kui loomuliku viljastumise korral.
Munasarjade hüperstimulatsiooni ning mitmikraseduste ohu vähendamiseks on soovitatav ultraheliuuringute tegemine ja östradiooli väärtuste määramine. Anovulatsiooni korral suureneb munasarjade hüperstimulatsiooni oht östradiooli seerumiväärtuste korral üle 900 pg/ml ning juhul, kui 3 folliikulit on diameetriga üle 14 mm. Kunstliku viljastamise protseduuride korral on munasarjade hüperstimulatsiooni oht suurenenud östradiooli väärtuste korral vereseerumis üle 3000 pg/ml ning 20 või enama üle 12 mm läbimõõduga folliikuli korral. Juhul, kui östradiooli väärtus vereseerumis on üle 5500 pg/ml ning esineb kokku eohkem kui 40 folliikulit on vajalik hCG manustamine ära jätta.
Soovitatud annustest ja monitooringukavadest kinnipidamine vähendab võimalust munasarjade hüperstimulatsiooni sündroomi kujunemiseks patsientidel, kellel teostatakse ovulatsiooni indutseerimist (vt Annustamine ja Kõrvaltoimed).
Raseduse katkemiste arv on FSH-ga ravitavatel patsientidel kõrgem kui normaalses populatsioonis, aga võrreldav teiste viljakusprobleemidega naiste vastava väärtusega.
Kuigi ülitundlikkuse kohta GONAL-Fi suhtes teateid ei ole olnud, on nendel patsientidel, kelle anamneesis on varasema ülitundlikkuse esinemine gonadotropiini preparaatide suhtes, võimalus anafülaktiliste reaktsioonide tekkimiseks. Sellistele patsientidele tuleb esimene GONAL-Fi annus manustada otsese meditsiinilise jälgimise tingimustes, kus on vahetult kättesaadavad vahendid kardio-pulmonaalseks elustamiseks.
Manustamine iseendale on mõeldav ainult tugevalt motiveeritud ja piisavalt treenitud patsientidel, kellel on võimalus ühenduse saamiseks spetsialistiga.
Liiklusohtlikkus. GONAL-F ei mõjusta patsiendi võimekust juhtida sõidukeid või töötada masinatega.

Rasedus ja imetamine. GONAL-Fi ei tohi manustada raseduse ja rinnaga toitmise ajal.

Kõrvaltoimed. Esinenud on paikseid reaktsioone süstekohal (valu, punetust ja verevalandusi/hemorraagiat). Ravi ajal GONAL-Figa tuleb arvesse võtta munasarjade hüperstimulatsiooni tekkevõimalust. Sagedamini tekib seda sündroomi polütsüstiliste munasarjade sündroomiga patsientidel.
Munasarjade ülestimulatsiooni esimesteks sümptomiteks on valu alakõhus, võimalik on ka selle kombineerumine iivelduse, oksendamise ja kehakaalu suurenemisega. Rasketel, aga harvadel munasarjade hüperstimulatsiooni sündroomi juhtudel, kui munasarjad on märgatavalt suurenenud, võib sellega kaasneda võimalik vedelikupeetus kõhu- ja rinnaõõnes, aga ka raskemad trombemboolsed tüsistused.
Harva võib viimast esineda isegi isoleeritult ilma munasarjade hüperstimulatsiooni sündroomita. Kui ülaltoodud sümptomid peaksid GONAL-F-ravi ajal tekkima, on vajalik hoolikas meditsiiniline ja ultrasonograafiline uurimine.
Ravi GONAL-Figa tuleb liiga tugeva munasarjade stimulatsiooni korral katkestada ning ravi hCG-ga ovulatsiooni indutseerimiseks ära jätta, kuna sel viisil on võimalik vähendada munasarjade hüperstimulatsiooni sündroomi ohtu.
Võrreldes loomuliku viljastumisega on GONAL-F ravi korral suurenenud mitmikraseduste arv. Suurem osa mitmikrasedustest on olnud kaksikud. IVF-i korral sõltub see siirdatud embrüote arvust.
Algses kliinilises uuringus on anovulatoorsetel patsientidel kasutatud GONAL-Fi kroonilist väikeseannuselist annustamisskeemi, mille korral algannuseks on 75 TÜ FSH ööpäevas, mida manustatakse 14 päeva jooksul kui enne seda ei saavutata folliikulite küpsemist. Kui pärast 14 päeva väldanud ravi 75 TÜ FSH-ga ööpäevas ei saavutata vajalikku vastust, suurendatakse ööpäevast annust 37,5 TÜ FSH võrra.
Järgnevalt võib annust suurendada alles iga seitsme ravipäeva järel ning annuse inkrement ei tohiks olla suurem kui 37,5 TÜ iga annuse suurendamise korral.
GONAL-Figa raviti 110 patsienti, kokku 252 tsükli jooksul. Ühel juhul täheldati munasarjade hüperstimulatsioonisündroomi (0,4%). Kaheksa protsenti kliinilistest rasedustest olid mitmikrasedused ning 6% sünnitustest olid mitmiksünnitused.
Harva on menotropiini/inimese kooriongonadotropiinraviga seoses esinenud arteriaalset trombembooliat. Seda võib ette tulla samuti GONAL-F/hCG ravi korral. Raseduse tüsistuste, nagu nurisünnituste ja abortide arv on võrreldav teiste viljakusprobleemidega naiste omaga. Emakavälist rasedust võib ette tulla naistel, kelle anamneesis on munajuhade haigusi.
Kliiniliste uuringute käigus täheldati GONAL-Fi süstimisel 24% patsientidest ühte või mitut mõõdukat või rasket paikset reaktsiooni. Kõige sagedamini täheldatud paikseks reaktsiooniks oli valu. Seda esines peamiselt mõne esimese ravipäeva jooksul ning selle tõttu ei olnud vajalik spetsiifilise ravi rakendamine ega ka ravi katkestamine GONAL-Figa.

Koostoimed. GONAL-F-ravi ajal ei ole täheldatud kliiniliselt märkimisväärseid koostoimeid teiste ravimitega. GONAL-Fi ja teiste ovulatsiooni stimuleerimiseks kasutatavate preparaatide samaaegse manustamise korral tugevneb folliikulite poolne vastus. Samaaegsel kasutamisel GnRH agonistist põhjustatud hüpofüüsi desensibiliseerimisega võib olla vajalik GONAL-Fi annuse suurendamine, et saada soovitud reaktsiooni munasarjadelt.

Üleannustamine. GONAL-Fi üleannustamise sümptomaatika ei ole teada. Siiski ei ole võimalik välistada munasarjade hüperstimulatsioonisündroomi kujunemist (vt Ettevaatust).
5. Omadused ja farmakokineetika. GONAL-F on folliikuleid stimuleeriva hormooni preparaat, mis on toodetud insenergeneetiliselt saadud Hiina hamstrite munasarjade (CHO) rakkudel. Olulisim fsh toime, mis tekib parenteraalse manustamise järgselt, on küpsete Graafi foliikulite arenemine.

Farmakokineetika. Pärast veenisisest manustamist jaotub GONAL-F ekstratsellulaarses ruumis algse poolväärtusajaga umbes 2 tundi ning elimineerub organismist terminaalse poolväärtusajaga umbes 1 tund. Püsioleku jaotusruumala ja totaalne kliirens on vastavalt 10 l ja 0,6 l/h. 1/8 GONAL-Fi annusest eritub uriiniga.
Nahaalusel või lihasesisesel manustamisel on ravimi absoluutne biosaadavus umbes 70%. Järgnevate kordusmanustamiste puhul GONAL-F kumuleerub 3…4 päeva jooksul püsioleku tingimustes kolmekordselt. Naistel, kellel on endogeensete gonadotropiinide sekretsioon pärsitud, on sellegipoolest näidatud, et GONAL-F stimuleerib efektiivselt foliikulite arengut ning steroidide tootmist, hoolimata mõõtmata LH väärtustest.
Prekliinilised andmed ravimi ohutuse kohta. Ülemäärase toksilisuse ja mutageensusuuringute (nii ägedate kui krooniliste – kuni 13 nädalat) käigus katseloomadel (koertel, rottidel ja ahvidel) märkimisväärseid leide ei esinenud.
Rottidel, kellele manustati follitropiin alfat farmakoloogilistes annustes (?40 TÜ/kg ööpäevas) pikema aja jooksul, esines viljakuse kahjustumist, mis väljendus viljastumise vähenemises.
Suurtes annustes (?5 TÜ/kg ööpäevas) põhjustas follitropiin alfa eluvõimeliste loodete arvu vähenemist, avaldamata sealjuures teratogeenset toimet või põhjustamata taolist düstookiat, mida täheldati uriini hMG korral.
Siiski on GONAL-F raseduse ajal vastunäidustatud, kuna nendel andmetel on piiratud kliiniline tähendus.


6. Abiained. Sahharoos, naatriumdivesinikfosfaat, dinaatriumfosfaat, fosforhape ja naatriumhüdroksiid.

Sobimatus teiste ainetega. Sobimatust GONAL-Figa ei ole täheldatud. GONAL-Fi ei tohi segada samas süstlas teiste ravimitega.

Säilitamine ja kõlblikkusaeg. Injektsioonisubstants: toatemperatuuril alla 25 ?C, 2 aastat. GONAL-F lahused, mis on valmistatud süsteveega, tuleb ära kasutada kohe pärast valmistamist.

Pakend. 75 TÜ injektsioonisubstants ampullis, lisaks 1 ml süstevett ampullis; 1 tk, 3 tk või 10 tk pakendis.
Müügiloa hoidja:
ARES TRADING SA
Müügiloa nr:
276799
SPC sisestamise kuupäev:
05.08.2004